Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК – мегалобластные анемии

Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК – мегалобластные анемииОбщий признак рассматриваемых форм анемии – мегалобластный тип кроветворения (появление мегалобластов в костном мозге) с образованием на выходе мегалоцитов (крупных гиперхромных эритроцитов).

Мегалобластоз – признак двух анемий: витамин B12-дефицитной и фолиеводефицитной. В условиях недостатка указанных жизненно важных веществ изменяются нормальные процессы синтеза ДНК и РНК, что морфологически выливается в изменение вида ядерного вещества клеток, в частности клеток красного ростка костного мозга: в костном мозге появляются многочисленные мегалобласты с грубым хроматином, приобретающим тот вид, который всегда сравнивают с «мясным фаршем». Именно этим они отличаются от нормальных клеток красного ростка той же стадии развития – эритробластов. Последние содержат нежный хроматин, свойственный бластам. Нарушается также образование ядерного вещества клеток белого ростка, но здесь морфологически мы видим отражение не в изменении внешнего вида хроматина бластов – чтобы отдифференцировать бласты красного и белого ростка, еще придется попотеть, – а в полисегментарности нейтрофилов.

Слайд2

Для начала – несколько основных положений:

Слайд3

Как и в случае с другими анемиями, важно подчеркнуть, что витамин В12-дефицитная анемия – это одно из проявлений общей патологии, у которой, с одной стороны, есть определенная причина (чаще всего – атрофический гастрит и др.); с другой, поражается не только система кроветворения – дефицит универсален и его последствия универсальны.

Нам все время твердят, что пернициозной анемии – тяжелой витамин B12-дефицитной анемии – в наше время не бывает. Это глубокое заблуждение, т.к. в действительности пациенты с гемоглобином 20-40 г/л – не редкость. Отчасти сами больные, не обращающие особого внимания на свое здоровье, доводят себя до таких цифр, тем более анемия развивается очень медленно; отчасти медики пропускают случаи и спохватываются поздновато, хотя по большому счету данная патология весьма яркая. Так,…

Слайд4

О мегалобластах и следствии их существования – гиперхромных мегалоцитах – уже сказано, но не все – см. далее.

Второй аспект – внутрикостномозговое разрушение нормоцитов – также очень важен. Внутрикостномозговое разрушение формирующихся клеток крови, уже успевших синтезировать некоторое количество гемоглобина, ответственно за возникновение небольшой гипербилирубинемии. У больных на фоне бледности просматривается легкая желтушность. Поскольку болеют пожилые, у них сразу начинают искать онкологию с метастазами в печень. Обследование затягивается на месяцы, а ценное время уходит. Еще хуже, если больного забросят и «оставят помирать», да он и сам может махнуть на себя рукой.

Резкое снижение количества эритроцитов наряду с уменьшением числа других клеток (цитопенический синдром) – это тот признак, который должен натолкнуть на мысль о витамин B12-дефиците. Мегалоцитоз: в крови появляются крупные наполненные гемоглобином эритроциты. В мазке крови в них нет свойственного нормальным эритроцитам центрального просветления. Мегалоциты имеют скорее шаровидную, чем дисковидную форму.

Атрофия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кроме прочего – следствие недостаточного синтеза ядерного вещества в интенсивно делящихся клетках ЖКТ, которые призваны обновляться каждые сутки.

Неврологическая симптоматика (в первую очередь парестезии и «ватность ног») в крайнем выражении в виде фуникулярного миелоза – это уже последствие демиелинизации в результате нарушения биохимии миелина. Важно, что неврологические проявления отличают витамин B12-дефицитную анемию от фолиеводефицитной: при фолиеводефицитной анемии, хоть периферическая кровь имеет аналогичную картину, неврологических расстройств нет (раскрытие темы заставляет повторить это несколько раз).

Слайд5

Участие витамина B12 в двух биохимических процессах определяет его функции в организме человека. Обе функции крайне важные, а, поскольку они важные, их выпадение делает человека инвалидом.

Первая – влияние на кровь. С точки зрения анемии интересует в первую очередь следующая химическая фигура-головоломка, на самом деле не слишком сложная и страшная:

Слайд6

Речь о процессе преобразования нуклеиновых кислот: уридин-5-монофосфат идет на синтез РНК; для синтеза ДНК требуется тимидин-5-монофосфат. Переход первого во второй происходит с участием 5,10-метилентерагидрофолата. Последний, пройдя через указанную реакцию, превращается в 5-метилтерагидрофолат. Для того чтобы процесс возобновился, нужно перевести 5-метилтетрагидрофолат в тетрагидрофолат – именно здесь необходим метилкобаламин (КоB12). Далее тетрагидрофолат опять превращается в необходимый 5,10-метилентетрагидрофолат, и циклы повторяются.

В этом великий смысл. Соответственно, при недостатке кобаламина синтез искомых веществ нарушается, и в результате нарушается построение ДНК и РНК, т.е. хромосом клетки. Образование клеток в костном мозге происходит с огромной интенсивностью, поэтому анемия развивается в первую очередь и проявляется особенно ярко.

Нельзя не учитывать, что витамин B12 нужен для образования ядерного вещества, т.е. он нужен не только костному мозгу, но и всем  тканям организма. В связи с этим…

Слайд7

Второе – причастность кобаламина к синтезу миелина, необходимого для построения оболочек нервов. Однако напрямую, как мы поняли, кобаламин действовать не привык и никогда не ищет легких биохимических путей:

Слайд8

В первую очередь поражаются боковые и задние столбы спинного мозга, т.е. структуры, отвечающие за чувствительность. Демиелинизация может затронуть также мозжечковые пути и периферические нервы. Клиническая картина тем богаче и тяжелее, чем глубже зашел процесс, поэтому дефицит витамина необходимо распознавать как можно раньше, не теряя время на ошибочную диагностику вида анемии.

Слайд9

Источниками витамина B12 для человека выступают только продукты животного происхождения. Другого не дано, поэтому строгие вегетарианцы в 100% случаев заведомо обрекают себя на дефицит необходимого компонента пищи. Законы природы работают, независимо от тараканов в головах отдельных субъектов этой самой природы. Экстремизм в питании никогда ни к чему хорошему не приводил и не приводит. Все диеты с резкими ограничениями ущербны по определению.

Слайд10

Важный витамин всасывается посредством довольно сложной цепочки физиологических событий. Сложность, как всегда, сопряжена с возможностью поломки на разных уровнях, но в случае с витамин B12-дефицитной анемией основной патогенетический механизм реализуется через недостаток желудочного R-белка, синтез которого страдает при атрофическом гастрите. После гастрэктомии R-белок по понятным причинам полностью отсутствует.

Слайд11

Любой выявленный больной должен был бы стать пациентом несколько лет назад. Важно, чтобы его болезнь распознали хотя бы сейчас, при обращении к врачу.

Здесь уместно было бы поднять вопрос о целесообразности выполнения анализа крови на витамин B12. Каждый вправе ответить на него по-своему. Лично я этот анализ как диагностический тест не рассматриваю. Мало того, что лаборатория может выдать некую величину, которая ничего общего с истиной не имеет, логика заставляет взглянуть на параметр трезвым взглядом. Во-первых, поскольку запасы вещества в печени колоссальны, на весь период, пока эти запасы будут расходоваться, витамина организму будет хватать – анализ в принципе оказывается бессмысленным: априори он должен показывать норму (кстати, как и анализы на железо на стадии лечения, рассчитанной на заполнение депо). Во-вторых, когда запасы иссякнут, сразу среагирует костный мозг как ткань с крайне высокой пролиферативной активностью; анализ, скорее всего, покажет снижение, но диагноз мы будем ставить, все равно, не по нему, а на основании характерных черт анемии.

Однако главное не это. Дело в том, что, диагностируя дефицит витамина B12, мы волей-неволей должны решить вопрос о дальнейшей тактике, т.е. в данном случае – назначить инъекции витамина B12 на пожизненной основе. Спрашивается вопрос: готовы ли мы/вы относительно молодому больному никакой анемией не страдающему, у которого в ответе из лаборатории почему-то витамин B12 оказался ниже нормы, на всю оставшуюся жизнь назначить инъекции цианкобаламина? Ответ очевиден – конечно, нет. А зачем тогда делали анализ?

Напрашивается главный вывод: анализ крови на витамин в принципе никому не нужен. Его можно дополнительно сделать, когда диагностирована макроцитарная гиперхромная анемия, но смысл все также остается сомнительным, поскольку ясно, что у человека «в наличии есть» дефицит витамина B12. Более того, если вдруг лаборатория в данном случае выдаст нормальный результат, врач окажется в весьма двусмысленном положении: больному придется объяснить, что «у него в организме не хватает витамина B12, хотя анализ на витамин хороший, и теперь пожизненно ему придется делать уколы…».  После такой «загогулины» больной, может быть, не выскажется в резкой форме, но в слова врача точно уж не поверит и обязательно пойдет за вторым мнением к «нормальному доктору».

Слайд12

Перечисленные причины понятны. Комментариев заслуживает вариант с конкурентным поглощением витамина в кишечнике. Наблюдается такое редко, но следует помнить, что поселившийся в кишечнике широкий лентец, длина которого может составлять 10 м и более, а продолжительность жизни – 25 лет, способен поглощать весь витамин B12, поступающий с пищей. При синдроме приводящей петли (иногда формирующейся после резекции желудка) витамин B12- утилизируется бактериями.

Слайд13

Вид больных довольно характерен, поэтому уже при первом контакте с пациентом можно высказать предположение о витамин B12-дефицитной анемии. Подтверждает это «анемическая» симптоматика…

Слайд14

Слайд15

В норме эритропоэз протекает следующим образом:

Слайд16

Нормальный эритробласт превращается в пронормоцит, далее – в базофильный нормоцит, полихроматофильный нормоцит. По мере насыщения гемоглобином нормоцит приобретает ацидофильность, становится оранжевым, но содержит остаточное ядро. Потом ядро исчезает. В периферическую кровь выходят только ретикулоциты и эритроциты.

При витамин B12-дефиците ядерное вещество формируется неправильно, и гемопоэз приобретает характер мегалобластического. Конечный продукт в этом случае – мегалоциты – крупные эритроциты без центрального просветления. Некоторые из мегалоцитов содержат остатки ядер (в виде телец Жоли и колец Кебота). Возможно обнаружение в периферической крови единичных нормоцитов.

Важно иметь в виду, что при витамин B12-дефиците страдает не только красный, но и все остальные ростки кроветворения, поэтому в типичном случае приходится наблюдать лейкопению и тромбоцитопению. Для популяции лейкоцитов характерно, кроме того, появление гиперсегментированных клеток. О гиперсегментарности с практической точки зрения целесообразно говорить только в отношении нейтрофилов, потому что в базофилах и эозинофилах ядра плохо различимы.

Итак,…

Слайд17

Перечисленные особенности патологии оцениваются глазом. Основываться только на результатах машинного подсчета параметров крови нельзя – обязательно изучение мазка крови под микроскопом.

Слайд18

Хотя при витамин B12-дефицитной анемии морфология периферической крови в общем характерна, развитие цитопении в любом случае требует цитологического исследования костного мозга для исключения лейкоза. Показано выполнение стернальной пункции. Данному требованию следуют не все. Некоторые врачи воздерживаются от пункции и сразу приступают к лечению витамином. Как правило, все заканчивается удачно, и наступает быстрое улучшение. Тем не менее данное решение остается на совести врача. Так, при остром лейкозе никакого положительного эффекта от введения витамина B12 зафиксировать не получится: анемия и цитопения будут нарастать. К сожалению, может быть упущено время.

Еще раз повторимся:

Слайд19

Несмотря на малое количество эритроцитов в периферической крови, при витамин B12-дефицитной анемии костный мозг оказывается обогащенным элементами красного ростка, цитоз костного мозга возрастает, однако гемопоэз неполноценен, и большинство клеток разрушается внутри костного мозга, поэтому в биохимическом анализе крови…

Слайд20

Ключевой признак – мегалобластоз (и, соответственно, мегалоцитоз) проявляется при ряде других состояний. К ним относятся:

Слайд21

Приведенный список отнюдь не исчерпывающий, но другие состояния крайне редки и упоминаются в соответствующей литературе больше теоретически (например, мегалобластоз якобы возможен при лечении бисептолом; лечить, наверное, нужно очень долго и интенсивно).

Слайд22

По имеющейся информации гидроксикобаламин весьма хорош: у него лучше усвояемость и биологическая активность, но, к сожалению, он не зарегистрирован в России. В нашем распоряжении только цианкобаламин в ампулах с разной дозировкой: 200 и 500 мкг.

В последнее время начали писать о возможности перорального применения цианкобаламина.

Слайд23

Схем применения витамина B12 может быть много, но принципы терапии понятны в любом случае: сначала инъекции осуществляют часто с тем, чтобы быстро ликвидировать оперативный дефицит вещества. Затем менее частыми введениями добиваются стабилизации состояния больного. Далее назначают поддерживающую пожизненную терапию. Итак, две основные схемы лечения предусматривают следующее:

Слайд24

Лечение витамин B12-дефицитной анемии – благодарное дело. В типичном случае больной улучшается на глазах. Так, ретикулоцитарный криз следует ожидать по прошествии 8-10 дней от начала лечения. Потом содержание гемоглобина в крови быстро нарастает и нормализуется – основная проблема решена. Остается лишь убедить больного в необходимости поддерживающей терапии. Поскольку у многих в голове не укладывается, с какой стати они должны делать себе уколы пожизненно, если уже чувствуют себя хорошо, и гемоглобин нормализовался. Здесь не помешает разумное разъяснение – санитарно-просветительная работа чистой воды.

Американская схема, наверное, не хуже нашей восстанавливает кроветворение, но здесь воспроизводится лишь для расширения кругозора – гидроксикобаламина у нас не найдешь.

Слайд25

Особая проблема – глубокий дефицит витамина B12 с нарушением синтеза миелина, развитием фуникулярного миелоза с соответствующей неврологической симптоматикой. Лечение начинают немедленно с момента установления диагноза, так как, во-первых, без миелина нервные структуры повреждаются катастрофически; во-вторых, восстановление неврологических функций происходит очень медленно. Возможны остаточные явления. Логично, если в лечении больного с фуникулярным миелозом будет участвовать невролог.

Слайд26

Крайне важное предупреждение:

Слайд27

Оно актуально, поскольку многие уверены, что «витамины никому и никогда помешать не могут». Естественно, это глубокое заблуждение, но здесь такое заблуждение чревато серьезными последствиями. Полбеды, если больной начнет получать фолиевую кислоту на фоне массивной терапии витамином B12; хуже, когда только фолиевая кислота начинает поступать в организм, находящийся в состоянии резкого дефицита кобаламина. Такое стечение обстоятельств возможно, когда врач, не разобравшись, назвав витамин B12-дефицитную анемию «железодефицитной», назначает препараты железа с витаминными добавками (например, глобирон-Н, гино-тардиферон) или вводит в схему чистую фолиевую кислоту («…потому что помогает при малокровии…»).

Непростительная ошибка!

Слайд28

Такие формы анемии возможны. Они крайне редки, но проявляются в раннем детстве. О них должны знать педиатры.

Слайд29

Вариантов несколько:

Слайд30

Слайд31

Упоминать фолиеводефицитную анемию в теме о витамин B12-дефиците приходится в связи со схожестью гематологических проявлений.

Слайд32

Итак

Слайд33

Данный вид анемии возможен, но условия для формирования истинного дефицита фолиевой кислоты весьма специфичны: например, дефицит теоретически может возникнуть в организме беременной женщины, но, только если она круглогодично не потребляет никаких свежих ни овощей, ни фруктов, да и не наблюдается акушерами, которые назначают фолиевую кислоту всем будущим матерям. Таким образом, заслуживают внимания перечисленные ниже ситуации.

Слайд34

Очевидно то, что с настоящей фолиеводефицитной анемией встретится вряд ли придется. Однако забывать про нее не следует.

Слайд35

Демиелинизации и фуникулярного миелоза не возникает по той простой причине, что фолиевая кислота никак не участвует в синтезе миелина и не влияет на него. Ориентироваться приходится на клиническую картину анемии с характерной макроцитарной морфологией в отсутствие неврологических симптомов.

Слайд36

Своевременной и правильной диагностике витамин B12-дефицитной анемии легко могут помешать те мероприятия, к которым часто прибегают коллеги других специальностей при лечении своей патологии.  Навредить нередко норовят и сами больные, особенно в наше Интернет-зависимое время.

Слайд37

Здесь нельзя не вспомнить о порочной практике назначать поливитамины по любому поводу и без повода. К счастью, в прошлом осталось повальное увлечение круглогодичным употреблением поливитаминных пищевых добавок, которые можно назначать самому себе «для укрепления организма» без ограничений, и этому никто не мешал.

Слайд38

Существует проблема с живучестью старых отвергнутых современной наукой установок в лечении некоторых болезней. Характерный пример, когда витамин B12 не нужен, но его упорно назначают.

Слайд39

Об опасности бездумного применения фолиевой кислоты речь шла ранее. Напомним еще раз:

Слайд40

Слайд41

 

 

 

 

Оставить комментарий

Ваш email не будет опубликован. Обязательные поля отмечены *

Вы можете использовать это HTMLтеги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>