Анемии-3. Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК – мегалобластные анемии

Общий признак рассматриваемых форм анемии – мегалобластный тип кроветворения (появление мегалобластов в костном мозге) с образованием на выходе мегалоцитов (крупных гиперхромных эритроцитов).

Мегалобластоз – признак двух анемий: витамин B₁₂-дефицитной и фолиеводефицитной. В условиях недостатка указанных жизненно важных веществ изменяются нормальные процессы синтеза ДНК и РНК, что морфологически выливается в изменение вида ядерного вещества клеток, в частности клеток красного ростка костного мозга: в костном мозге появляются многочисленные мегалобласты с грубым хроматином, приобретающим тот вид, который всегда сравнивают с «мясным фаршем». Именно этим они отличаются от нормальных клеток красного ростка той же стадии развития – эритробластов. Последние содержат нежный хроматин, свойственный бластам. Нарушается также образование ядерного вещества клеток белого ростка, но здесь морфологически мы видим отражение не в изменении внешнего вида хроматина бластов – чтобы отдифференцировать бласты красного и белого ростка, еще придется попотеть, – а в полисегментарности нейтрофилов.

Для начала – несколько основных положений:

Как и в случае с другими анемиями, важно подчеркнуть, что витамин В₁₂-дефицитная анемия – это одно из проявлений общей патологии, у которой, с одной стороны, есть определенная причина (чаще всего – атрофический гастрит и др.); с другой, поражается не только система кроветворения – дефицит универсален и его последствия универсальны.

Нам все время твердят, что пернициозной анемии – тяжелой витамин B₁₂-дефицитной анемии – в наше время не бывает. Это глубокое заблуждение, т.к. в действительности пациенты с гемоглобином 20-40 г/л – не редкость. Отчасти сами больные, не обращающие особого внимания на свое здоровье, доводят себя до таких цифр, тем более анемия развивается очень медленно; отчасти медики пропускают случаи и спохватываются поздновато, хотя по большому счету данная патология весьма яркая. Так,…

О мегалобластах и следствии их существования – гиперхромных мегалоцитах – уже сказано, но не все – см. далее.

Второй аспект – внутрикостномозговое разрушение нормоцитов – также очень важен. Внутрикостномозговое разрушение формирующихся клеток крови, уже успевших синтезировать некоторое количество гемоглобина, ответственно за возникновение небольшой гипербилирубинемии. У больных на фоне бледности просматривается легкая желтушность. Поскольку болеют пожилые, у них сразу начинают искать онкологию с метастазами в печень. Обследование затягивается на месяцы, а ценное время уходит. Еще хуже, если больного забросят и «оставят помирать», да он и сам может махнуть на себя рукой.

Резкое снижение количества эритроцитов наряду с уменьшением числа других клеток (цитопенический синдром) – это тот признак, который должен натолкнуть на мысль о витамин B₁₂-дефиците. Мегалоцитоз: в крови появляются крупные наполненные гемоглобином эритроциты. В мазке крови в них нет свойственного нормальным эритроцитам центрального просветления. Мегалоциты имеют скорее шаровидную, чем дисковидную форму.

Атрофия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кроме прочего – следствие недостаточного синтеза ядерного вещества в интенсивно делящихся клетках ЖКТ, которые призваны обновляться каждые сутки.

Неврологическая симптоматика (в первую очередь парестезии и «ватность ног») в крайнем выражении в виде фуникулярного миелоза – это уже последствие демиелинизации в результате нарушения биохимии миелина. Важно, что неврологические проявления отличают витамин B₁₂-дефицитную анемию от фолиеводефицитной: при фолиеводефицитной анемии, хоть периферическая кровь имеет аналогичную картину, неврологических расстройств нет (раскрытие темы заставляет повторить это несколько раз).

Участие витамина B₁₂ в двух биохимических процессах определяет его функции в организме человека. Обе функции крайне важные, а, поскольку они важные, их выпадение делает человека инвалидом.

Первая – влияние на кровь. С точки зрения анемии интересует в первую очередь следующая химическая фигура-головоломка, на самом деле не слишком сложная и страшная:

Речь о процессе преобразования нуклеиновых кислот: уридин-5-монофосфат идет на синтез РНК; для синтеза ДНК требуется тимидин-5-монофосфат. Переход первого во второй происходит с участием 5,10-метилентерагидрофолата. Последний, пройдя через указанную реакцию, превращается в 5-метилтерагидрофолат. Для того чтобы процесс возобновился, нужно перевести 5-метилтетрагидрофолат в тетрагидрофолат – именно здесь необходим метилкобаламин (КоB₁₂). Далее тетрагидрофолат опять превращается в необходимый 5,10-метилентетрагидрофолат, и циклы повторяются.

В этом великий смысл. Соответственно, при недостатке кобаламина синтез искомых веществ нарушается, и в результате нарушается построение ДНК и РНК, т.е. хромосом клетки. Образование клеток в костном мозге происходит с огромной интенсивностью, поэтому анемия развивается в первую очередь и проявляется особенно ярко.

Нельзя не учитывать, что витамин B₁₂ нужен для образования ядерного вещества, т.е. он нужен не только костному мозгу, но и всем  тканям организма. В связи с этим…

Второе – причастность кобаламина к синтезу миелина, необходимого для построения оболочек нервов. Однако напрямую, как мы поняли, кобаламин действовать не привык и никогда не ищет легких биохимических путей:

В первую очередь поражаются боковые и задние столбы спинного мозга, т.е. структуры, отвечающие за чувствительность. Демиелинизация может затронуть также мозжечковые пути и периферические нервы. Клиническая картина тем богаче и тяжелее, чем глубже зашел процесс, поэтому дефицит витамина необходимо распознавать как можно раньше, не теряя время на ошибочную диагностику вида анемии.

Источниками витамина B₁₂ для человека выступают только продукты животного происхождения. Другого не дано, поэтому строгие вегетарианцы в 100% случаев заведомо обрекают себя на дефицит необходимого компонента пищи. Законы природы работают, независимо от тараканов в головах отдельных субъектов этой самой природы. Экстремизм в питании никогда ни к чему хорошему не приводил и не приводит. Все диеты с резкими ограничениями ущербны по определению.

Важный витамин всасывается посредством довольно сложной цепочки физиологических событий. Сложность, как всегда, сопряжена с возможностью поломки на разных уровнях, но в случае с витамин B₁₂-дефицитной анемией основной патогенетический механизм реализуется через недостаток желудочного R-белка, синтез которого страдает при атрофическом гастрите. После гастрэктомии R-белок по понятным причинам полностью отсутствует.

Любой выявленный больной должен был бы стать пациентом несколько лет назад. Важно, чтобы его болезнь распознали хотя бы сейчас, при обращении к врачу.

Здесь уместно было бы поднять вопрос о целесообразности выполнения анализа крови на витамин B₁₂. Каждый вправе ответить на него по-своему. Лично я этот анализ как диагностический тест не рассматриваю. Мало того, что лаборатория может выдать некую величину, которая ничего общего с истиной не имеет, логика заставляет взглянуть на параметр трезвым взглядом. Во-первых, поскольку запасы вещества в печени колоссальны, на весь период, пока эти запасы будут расходоваться, витамина организму будет хватать – анализ в принципе оказывается бессмысленным: априори он должен показывать норму (кстати, как и анализы на железо на стадии лечения, рассчитанной на заполнение депо). Во-вторых, когда запасы иссякнут, сразу среагирует костный мозг как ткань с крайне высокой пролиферативной активностью; анализ, скорее всего, покажет снижение, но диагноз мы будем ставить, все равно, не по нему, а на основании характерных черт анемии.

Однако главное не это. Дело в том, что, диагностируя дефицит витамина B₁₂, мы волей-неволей должны решить вопрос о дальнейшей тактике, т.е. в данном случае – назначить инъекции витамина B₁₂ на пожизненной основе. Спрашивается вопрос: готовы ли мы/вы относительно молодому больному никакой анемией не страдающему, у которого в ответе из лаборатории почему-то витамин B₁₂ оказался ниже нормы, на всю оставшуюся жизнь назначить инъекции цианкобаламина? Ответ очевиден – конечно, нет. А зачем тогда делали анализ?

Напрашивается главный вывод: анализ крови на витамин в принципе никому не нужен. Его можно дополнительно сделать, когда диагностирована макроцитарная гиперхромная анемия, но смысл все также остается сомнительным, поскольку ясно, что у человека «в наличии есть» дефицит витамина B₁₂. Более того, если вдруг лаборатория в данном случае выдаст нормальный результат, врач окажется в весьма двусмысленном положении: больному придется объяснить, что «у него в организме не хватает витамина B₁₂, хотя анализ на витамин хороший, и теперь пожизненно ему придется делать уколы…».  После такой «загогулины» больной, может быть, не выскажется в резкой форме, но в слова врача точно уж не поверит и обязательно пойдет за вторым мнением к «нормальному доктору».

Перечисленные причины понятны. Комментариев заслуживает вариант с конкурентным поглощением витамина в кишечнике. Наблюдается такое редко, но следует помнить, что поселившийся в кишечнике широкий лентец, длина которого может составлять 10 м и более, а продолжительность жизни – 25 лет, способен поглощать весь витамин B₁₂, поступающий с пищей. При синдроме приводящей петли (иногда формирующейся после резекции желудка) витамин B₁₂— утилизируется бактериями.

Вид больных довольно характерен, поэтому уже при первом контакте с пациентом можно высказать предположение о витамин B₁₂-дефицитной анемии. Подтверждает это «анемическая» симптоматика…

В норме эритропоэз протекает следующим образом:

Нормальный эритробласт превращается в пронормоцит, далее – в базофильный нормоцит, полихроматофильный нормоцит. По мере насыщения гемоглобином нормоцит приобретает ацидофильность, становится оранжевым, но содержит остаточное ядро. Потом ядро исчезает. В периферическую кровь выходят только ретикулоциты и эритроциты.

При витамин B₁₂-дефиците ядерное вещество формируется неправильно, и гемопоэз приобретает характер мегалобластического. Конечный продукт в этом случае – мегалоциты – крупные эритроциты без центрального просветления. Некоторые из мегалоцитов содержат остатки ядер (в виде телец Жоли и колец Кебота). Возможно обнаружение в периферической крови единичных нормоцитов.

Важно иметь в виду, что при витамин B12-дефиците страдает не только красный, но и все остальные ростки кроветворения, поэтому в типичном случае приходится наблюдать лейкопению и тромбоцитопению. Для популяции лейкоцитов характерно, кроме того, появление гиперсегментированных клеток. О гиперсегментарности с практической точки зрения целесообразно говорить только в отношении нейтрофилов, потому что в базофилах и эозинофилах ядра плохо различимы.

Итак,…

Перечисленные особенности патологии оцениваются глазом. Основываться только на результатах машинного подсчета параметров крови нельзя – обязательно изучение мазка крови под микроскопом.

Хотя при витамин B₁₂-дефицитной анемии морфология периферической крови в общем характерна, развитие цитопении в любом случае требует цитологического исследования костного мозга для исключения лейкоза. Показано выполнение стернальной пункции. Данному требованию следуют не все. Некоторые врачи воздерживаются от пункции и сразу приступают к лечению витамином. Как правило, все заканчивается удачно, и наступает быстрое улучшение. Тем не менее данное решение остается на совести врача. Так, при остром лейкозе никакого положительного эффекта от введения витамина B₁₂ зафиксировать не получится: анемия и цитопения будут нарастать. К сожалению, может быть упущено время.

Еще раз повторимся:

Несмотря на малое количество эритроцитов в периферической крови, при витамин B₁₂-дефицитной анемии костный мозг оказывается обогащенным элементами красного ростка, цитоз костного мозга возрастает, однако гемопоэз неполноценен, и большинство клеток разрушается внутри костного мозга, поэтому в биохимическом анализе крови…

Ключевой признак – мегалобластоз (и, соответственно, мегалоцитоз) проявляется при ряде других состояний. К ним относятся:

Приведенный список отнюдь не исчерпывающий, но другие состояния крайне редки и упоминаются в соответствующей литературе больше теоретически (например, мегалобластоз якобы возможен при лечении бисептолом; лечить, наверное, нужно очень долго и интенсивно).

По имеющейся информации гидроксикобаламин весьма хорош: у него лучше усвояемость и биологическая активность, но, к сожалению, он не зарегистрирован в России. В нашем распоряжении только цианкобаламин в ампулах с разной дозировкой: 200 и 500 мкг.

В последнее время начали писать о возможности перорального применения цианкобаламина.

Схем применения витамина B₁₂ может быть много, но принципы терапии понятны в любом случае: сначала инъекции осуществляют часто с тем, чтобы быстро ликвидировать оперативный дефицит вещества. Затем менее частыми введениями добиваются стабилизации состояния больного. Далее назначают поддерживающую пожизненную терапию. Итак, две основные схемы лечения предусматривают следующее:

Лечение витамин B₁₂-дефицитной анемии – благодарное дело. В типичном случае больной улучшается на глазах. Так, ретикулоцитарный криз следует ожидать по прошествии 8-10 дней от начала лечения. Потом содержание гемоглобина в крови быстро нарастает и нормализуется – основная проблема решена. Остается лишь убедить больного в необходимости поддерживающей терапии. Поскольку у многих в голове не укладывается, с какой стати они должны делать себе уколы пожизненно, если уже чувствуют себя хорошо, и гемоглобин нормализовался. Здесь не помешает разумное разъяснение – санитарно-просветительная работа чистой воды.

Американская схема, наверное, не хуже нашей восстанавливает кроветворение, но здесь воспроизводится лишь для расширения кругозора – гидроксикобаламина у нас не найдешь.

Особая проблема – глубокий дефицит витамина B₁₂ с нарушением синтеза миелина, развитием фуникулярного миелоза с соответствующей неврологической симптоматикой. Лечение начинают немедленно с момента установления диагноза, так как, во-первых, без миелина нервные структуры повреждаются катастрофически; во-вторых, восстановление неврологических функций происходит очень медленно. Возможны остаточные явления. Логично, если в лечении больного с фуникулярным миелозом будет участвовать невролог.

Крайне важное предупреждение:

Оно актуально, поскольку многие уверены, что «витамины никому и никогда помешать не могут». Естественно, это глубокое заблуждение, но здесь такое заблуждение чревато серьезными последствиями. Полбеды, если больной начнет получать фолиевую кислоту на фоне массивной терапии витамином B₁₂; хуже, когда только фолиевая кислота начинает поступать в организм, находящийся в состоянии резкого дефицита кобаламина. Такое стечение обстоятельств возможно, когда врач, не разобравшись, назвав витамин B₁₂-дефицитную анемию «железодефицитной», назначает препараты железа с витаминными добавками (например, глобирон-Н, гино-тардиферон) или вводит в схему чистую фолиевую кислоту («…потому что помогает при малокровии…»).

Непростительная ошибка!

Такие формы анемии возможны. Они крайне редки, но проявляются в раннем детстве. О них должны знать педиатры.

Вариантов несколько:

Упоминать фолиеводефицитную анемию в теме о витамин B₁₂-дефиците приходится в связи со схожестью гематологических проявлений.

Итак

Данный вид анемии возможен, но условия для формирования истинного дефицита фолиевой кислоты весьма специфичны: например, дефицит теоретически может возникнуть в организме беременной женщины, но, только если она круглогодично не потребляет никаких свежих ни овощей, ни фруктов, да и не наблюдается акушерами, которые назначают фолиевую кислоту всем будущим матерям. Таким образом, заслуживают внимания перечисленные ниже ситуации.

Очевидно то, что с настоящей фолиеводефицитной анемией встретится вряд ли придется. Однако забывать про нее не следует.

Демиелинизации и фуникулярного миелоза не возникает по той простой причине, что фолиевая кислота никак не участвует в синтезе миелина и не влияет на него. Ориентироваться приходится на клиническую картину анемии с характерной макроцитарной морфологией в отсутствие неврологических симптомов.

Своевременной и правильной диагностике витамин B₁₂-дефицитной анемии легко могут помешать те мероприятия, к которым часто прибегают коллеги других специальностей при лечении своей патологии.  Навредить нередко норовят и сами больные, особенно в наше Интернет-зависимое время.

Здесь нельзя не вспомнить о порочной практике назначать поливитамины по любому поводу и без повода. К счастью, в прошлом осталось повальное увлечение круглогодичным употреблением поливитаминных пищевых добавок, которые можно назначать самому себе «для укрепления организма» без ограничений, и этому никто не мешал.

Существует проблема с живучестью старых отвергнутых современной наукой установок в лечении некоторых болезней. Характерный пример, когда витамин B₁₂ не нужен, но его упорно назначают.

Об опасности бездумного применения фолиевой кислоты речь шла ранее. Напомним еще раз: