Предупреждение НЕМЕДИКАМ. Если вы, не будучи медиком, случайно зашли на вкладку «Для врачей» и наткнулись на данную лекцию, то читать ее не надо. Во-первых, вы потеряете время, столкнетесь с очень скучным текстом, массой незнакомых терминов и картинок в виде клякс на размытом фоне. Во-вторых, запутавшись в непонятном, вы неизбежно придете к абсолютно неправильным интерпретациям и выводам. Пусть в этом разбираются врачи. Написано для них.
ПРЕДИСЛОВИЕ для медиков. Тема гематологическая, но не для гематологов (гематологи могут спокойно пропустить эту страничку сайта), как правда и то, что автор, никогда не был настоящим гематологом и от лица гематологической науки вещать ничего не собирается, хоть и пролечил сотни гематологических больных. Передо мной задача не предоставить всю информацию об острых лейкозах (была бы довольно нудная лекция о цитохимических различиях клеток и ворохе генных мутаций, определяющих не только диагноз, но, кстати, и методы лечения), а создать представление о данной болезни, которое позволило бы коллегам заподозрить неладное, обследовать больного и сформулировать начало диагноза, передать больного гематологам для конкретизации патологии и лечения.
Об остром лейкозе можно было бы говорить, как о многоликом Янусе (именно «о многоликом», а не «о двуликом»), но более точная аналогия – «вершина пирамиды», той пирамиды, которую называют «Внутренние Болезни». Почему пирамида? – Станет ясно позже.
Рассуждать о болезнях, поражающих клетки крови, невозможно, не коснувшись главного в этой теме – теме кроветворения. Гематологическая онкология – не что иное, как поломка нормального механизма кроветворения на той или иной его стадии, причем «чем моложе патологические клетки, тем острее процесс».
Следует подчеркнуть, что именно молодостью клеток, а не тяжестью настоящего состояния больного, определяется «острота»: с одной стороны, не редко при остром лейкозе – на той ранней стадии, когда как раз и требуется постановка правильного диагноза, – человек ходит на работу и даже не подозревает, что болен; с другой, при хроническом лимфо- или миелопролиферативном процессе на определенном этапе состояние больного может быть весьма тяжелым. Острый лейкоз – это всегда присутствие большого количества бластов, или пролимфоцитов, или промиелоцитов; диагноз морфологический.
Итак, по порядку.
Многостадийность созревания клеток – это не уникальный принцип по отношению к организму человека. Еще из курса гистологии мы помним слои многослойного плоского ороговевающего эпителия: клетки начинают дифференцировку у базальной мембраны, оттесняются наружу и превращаются в ороговевшие пластинки, образующие плотный слой — эпидермис. Однако, что касается кроветворения, сложность и многоплановость происходящего поражают.
Система кроветворения находится под постоянным контролем и работает по принципу ответа на запрос: образуются те клетки спектра, которые нужны организму в данный момент времени, активизируется конкретный росток.
Большое значение имеет указанное в слайде соотношение клеток белого и красного ростков в костном мозге – 3,3 : 1 при том, что в периферической крови количество эритроцитов в несколько тысяч раз больше, чем количество лейкоцитов. В костном мозге наоборот: в норме в костном мозге имеется 30-кратный запас клеток белой крови, т.е. если из крови 30 раз удалять все гранулоциты, то вскоре после каждой «процедуры» количество лейкоцитов в периферической крови будет приходить к исходному уровню. Это важно, например, для понимания, почему агранулоцитоз – всегда свидетельство катастрофы: агранулоцитоз означает, что не просто «лейкоцитов в крови стало поменьше», а то, что костный мозг опустел, т.е. потери колоссальны.
Что касается красного ростка, здесь логика другая. Костный мозг единовременно может предоставить в кровоток только 5% от общего количества содержащихся в нем эритроцитов (отнюдь не 3000%, как в случае с лейкоцитами), поэтому при массивной кровопотере кровь приходится восполнять сначала растворами, а потом – эритромассой с плазмой или цельной кровью.
Интенсивность кроветворения поразительна: ежеминутно на свет появляется 300 миллионов клеток (за всю человеческую жизнь образуется около 5 тонн клеток крови). За счет этого постоянно происходит обновление.
Эритроцит в кровяном русле пребывает около 100—120 дней. Далее он утилизируется ретикулоэндотелиальной системой, главным образом селезенкой.
Продолжительность циркуляции нейтрофила – около 4—10 часов, затем он переходит в ткани, где его жизнь также исчисляется часами.
Продолжительность жизни моноцита около 72 часов, затем он переходит в ткани, где может превращаться в блуждающий или фиксированный макрофаг, сохраняющий способность к делению, срок его жизни в тканях неопределенный.
Эозинофилы находятся в периферической крови около 5 часов, далее они также мигрируют в ткани.
Срок пребывания в крови базофилов не установлен.
Лимфоциты представляют собой весьма неоднородную группу клеток: среди Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов одни клетки живут часы, другие – годы.
Тромбоциты остаются в кровотоке около 8—9 дней.
Схема кроветворения – см. слайд – выглядит сложной, но закономерности просматриваются, и они позволяют четко представить себе не только сам процесс кроветворения, но и провести параллели с точки зрения соответствующей клеточной патологии.
Все начинается со стволовых клеток. Далее идут полипотентные клетки, способные преобразовываться в многие клетки крови. В цитологическом мазке все они выглядят как бласты и по внешнему виду дифференцировке не поддаются – это колониебразующие единицы (КОЕ) и бурстобразующие единицы (БОЕ и КОЕ; в Руководстве по гематологии на схеме допущена опечатка: вместо «БОЕ-Э» написано «БОЭ-Э», вместо «КОЕ-Э» написано «КОЭ-Э»).
Раньше все клетки выше уровня бластов и сами бласты рассматривались как единый класс бластов, потому что в мазке все они выглядят одинаково, а о стволовых клетках говорили исключительно как о гипотетически существующих клетках. Кстати, фраза на предыдущем слайде — «Запас стволовых клеток закладывается в эмбриогенезе» — правильная, но отчасти устарела, потому что сейчас уже выяснили, что стволовые клетки способны делиться.
Морфологические различия клетки гемопоэза приобретают ниже уровня бластов. О бласте в мазке, в смысле его принадлежности к тому или иному ростку можно высказаться, отнести его к красному или белому ростку, но данное суждение будет приблизительным и неточным. Бласты, как и полипотентные клетки, различают между собой только по специфическим цитохимическим маркерам. По цитологическому мазку с определенной уверенностью говорить о конкретном ростке можно лишь со стадии про-клеток: пролимфоцитов, промиелоцитов, пронормоцитов, пронормокариоцитов.
Дав начало соответствующему «пучку» ростков, исходная стволовая клетка может вновь затормозиться, оставаясь при этом более чувствительной к стимулам, чем стволовые клетки, никогда не вступавшие в дифференцировку.
Несколько стадий до пре-клеток, т.е. другие колиние- и бурстобразующие клетки, практического врача могут интересовать не только в теоретическом плане. Хотя в мазке это все те же бласты, в настоящее время стало возможно применение ростковых факторов, действующих целенаправленно на тот или иной росток, появились рычаги целенаправленно простимулировать гемопоэз. Упомянутые агенты действуют на колониеобразующие единицы, т.е. бипотентные клетки-предшественницы.
С практической точки зрения в вершине гемопоэза располагается бласт, именно его (если вообще не акцентировать внимание на стволовой клетке, не выделять ее, т.к. речь уже идет о морфологии) в схеме гемопоэза ставили во главу угла – так было принято трактовать гемопоэз в прошлом (такого вида схему можно найти в старых учебниках и руководствах по гематологии). Далее по мере накопления знаний схема все более расширялась и усложнялась (напрашивается аналогия с очень старыми и более современными схемами московского Метро – мысли вслух).
Бластов в нормальном костном мозге 1%. Об остром лейкозе говорят, когда их больше 20%. Интервал от 1% до 20% заставляет проводить дифференциальную диагностику. Существует так называемый «малопроцентный острый лейкоз» (обычно у пожилых). О нем говорят, когда количество бластов в костном мозге не превышает 10—20%.
Морфологически распознаваемые клетки, т.е. клетки, которые мы уже можем разделять по виду, располагаются в костном мозге – молодые – и в периферической крови – зрелые.
Если говорить о гранулоцитарном ростке, размножение клеток прекращается на стадии миелоцитов. Метамиелоцит – это уже шаг к окончательному созреванию. Метамиелоцит не делится.
Промиелоцит отличается от бласта более грубым хроматином. Ядро может содержать ядрышки, но цитоплазма уже занимает бόльшую площадь, а в случае с гранулоцитами появляются мелкие редкие гранулы. Пронормоцит выделяется более базофильной цитоплазмой и имеет ядро с такими же характеристиками, как и промиелоцит.
У метамиелоцита ядро бобовидное. Хроматин продолжает конденсироваться. Далее клетка превращается в палочкоядерный, а затем в сегментоядерный лейкоцит.
В периферической крови мы видим палочкоядерные и сегментоядерные лейкоциты. Метамиелоцит в крови из пальца или в венозной крови крайне редко можно найти в норме, но появление так называемых «юных» форм всегда порождает настороженность: если не говорить о гематологической онкологии, то наблюдается это чаще при септических процессах и миелоидных лейкемоидных реакциях (т.е. состояниях, когда кровь начинает напоминать лейкозную, но лейкоза нет).
Стадии образования эритроцита представлены на слайде, и уже на слайде видно, что молодые клетки эритроцитарного ряда отличаются резко базофильной цитоплазмой. По мере созревания цитоплазма приобретает свойство ацидофильности – эритроцит в правильно окрашенном мазке приобретает оранжевый цвет.
Ядро постепенно исчезает. Последняя стадия с ядром – ортохромный нормоцит. Для краткости говорят просто о «нормоците». Здесь следует указать на необходимость соблюдения терминологии, т.к. иногда слово «нормоцит» неправильно используют в отношении эритроцита в противопоставление «микроциту» или «мегалоциту». Нормоцит – будущий эритроцит с все еще сохраняющимся ядром. Обнаружение единичных таких клеток в периферической крови само по себе патологией не является, но вызывает очень серьезные подозрения на возможную гематологическую онкологию (острый лейкоз и сублейкемический миелоз). Встретив нормоцит в мазке крови, опытный лаборант начинает просматривать стекла с пристрастием.
Ретикулоциты – молодые эритроциты – нормальные клетки крови. Количество их увеличивается на стадии восстановления после кровотечений, в период ретикулоцитарных кризов (например, с началом действия витамина B12 при лечении витамин B12-дефицитной анемии). Ретикуциты выявляют с помощью так называемой суправитальной окраски. Кстати, в общий клинический анализ крови определение ретикулоцитов не входит. Специальное исследование заказывают отдельно.
Тромбоциты отшнуровываются от мегакариоцита, поэтому клетками не являются. Мегакариобластный острый лейкоз возможен, но возникает крайне редко.
Моноциты – макрофаги – суть одно и тоже, так как моноцит выходит в ткани и становится макрофагом. Как указывалось ранее, клетка в тканях сохраняет способность к размножению. Функции ее определяются названием (или наоборот…). В цитологическом препарате крови или костного мозга моноциты хорошо различимы.
Лимфопоэз, действительно, очень сложен. Представить его «одной картинкой» практически невозможно, т.к. лимфоциты формируются и проходят всевозможные дифференцировки не только в костном мозге, но и в тимусе, коже, селезенке, лимфатических узлах; наделены множеством функций, которые до конца не расшифрованы; подвержены множественным влияниям, не только гуморальным, но и клеточным и т.д.
Из практических соображений важно представлять себе схему жизненного пути B-лимфоцита, причем превращение лимфобласта через стадию пролимфоцита в лимфоцит не вызывает особых эмоций. B-лимфоциты циркулируют в периферической крови, располагаются в лимфатических узлах и селезенке, выходят в ткани, образуют круглоклеточные инфильтраты при хроническом воспалении (естественно, в этих инфильтратах оказываются и T-лимфоциты).
Самое интересное начинается, когда B-клетка получает сигнал, чтобы сделать шаг в начало иммунной реакции. В этом случае B-лимфоцит превращается в плазмобласт. Последний в цитологическом препарате имеет все свойства типичного бласта, т.е. морфологические свойства бласта к нему возвращаются; клетка как бы омолаживается. Далее через ряд стадий плазмобласт постепенно дифференцируется до плазматической клетки. На этапах дифференцировки он продуцирует незрелые Ig M. Готовая плазматическая клетка начинает синтезировать антигенспецифические Ig G.
Так формируется полноценный иммунный ответ на внедрение в организм того или иного антигена. Этим объясняется обнаружение Ig M на ранних стадиях любого инфекционного процесса и Ig G на поздних стадиях и в дальнейшем – см. следующий слайд.
Плазмобласты выделить в пунктате костного мозга не удастся. Они располагаются в активных центрах лимфатических и селезеночных фолликулов. Плазматические клетки могут присутствовать и на периферии, особенно в очагах хронического воспаления. Здесь, если рассматривать гистологический препарат, они входят в состав круглоклеточного инфильтрата.
На картинке схематично представлен ход развития иммунной реакции. Картинка очень условна и далеко не полная, но основной смысл логичен, понятен, а, главное, он универсален. Так протекают все типичные иммунные реакции в организме человека. Схема очень помогает разобраться во многих вопросах, например, в том, почему при инфекционном процессе присутствие иммуноглобулинов M соответствует острой стадии процесса, а иммуноглобулинов G – хронической стадии или обозначает напряженность иммунитета в отношении давней инфекции.
Плазматические клетки выглядят очень своеобразно, но их избыток – это не лейкоз, а признак множественной миеломы (миеломной болезни). Это – особая история.
О пункционной диагностике нельзя не упомянуть, т.к. вся серьезная гематологическая диагностика начинается со стернальной пункции.
Последнее обстоятельство из представленных на слайде – трудности с тем, чтобы уговорить больного сделать исследование – обычно сильно мешает: больной просто-напросто не соглашается на стернальную пункцию, несмотря ни на что.
Тем не менее без пункционной диагностики не обойтись. Цитологический препарат костного мозга говорит об очень многом (не только в случае гематологической онкологии, но и при некоторых анемиях, и т.п.). Именно в цитологическом препарате различим бласт. В любом гистологическом препарате бласт выглядит точно так же, как лимфоцит. Кстати, по этой причине стернальная пункция не заменяет трепанобиопсию, а трепанобиопсия не заменяет пункцию. Здесь, впрочем, кроется нюанс: при выполнении трепанобиопсии никто не запрещает из части полученного материала сделать цитологический препарат, т.е. если запланирована трепанобиопсия, слишком уж настаивать на стернальной пункции не стоит.
Некоторое внимание терминологии придется уделить, т.к. не все четко представляют себе детали, которые отличают названия разных процессов, хотя во всех случаях задействованы одни и те же клетки — бласты.
Главный термин в данной теме – «лейкоз». Острый лейкоз – заполонение всего костного мозга бластами.
Термин «лейкемия» («белокровие») лучше не использовать, хотя он очень распространен на западе: во-первых, лейкоз не сразу и не всегда сопровождается увеличением количества лейкоцитов в крови (бласт поначалу еще не успевает приобрести свойственную зрелым клеткам способность покидать костный мозг); во-вторых, лейкозы образуют не только клетки белого ростка, но и клетки красного ростка, и в этом случае о «белокровии» в прямом смысле говорить уже не приходится.
При гематосаркомах (локальные опухоли, состоящие из миелобластов) и лимфосаркомах, лимфомах (опухоли из лимфобластов) опухолевые клетки могут со временем распространиться на всю систему кроветворения и поразить костный мозг. Такой процесс называют лейкемизацией. На этом этапе бывает уже трудно отличить гематосаркому или лимфосаркому (лимфому) от острого лейкоза.
Есть еще одна ситуация, когда речь можно вести фактически об остром лейкозе, хотя основной процесс относится к хронической гематологической онкологии – бластный криз. В этом случае на определенном этапе хронического миело- или лимфолейкоза, сублейкемического миелоза или множественной миеломы из-за новых мутаций опухолевый клон внезапно «молодеет» и костный мозг, а также периферическую кровь, заполняют бласты. Фактически, развивается острый лейкоз, хотя в данном случае он несколько отличается от острого лейкоза как первичного заболевания; это уже новое заболевание, более злое, т.к. опухолевые клетки накопили в себе слишком много мутаций.
ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ. Оно – всеми признанный этиологический фактор номер один. Так, по результатам одного из исследований в группе необлученных частота лейкоза составляла 0,5 : 10 000. При суммарной дозе терапевтического облучения позвоночника 17,5 Гр частота этого заболевания возросла до 16-17 : 10 000, а при дозе более 22,5 Гр — до 72 : 10 000 в год, т.е. была почти в 150 раз больше, чем у необлучавшихся.
При использовании облучения для «терапии» неопухолевых заболеваний действия врача можно сравнить с преступлением (старые рентгенологи могут рассказать, как они «лечили» радикулит своим рентгеновским аппаратом – ионизирующее облучения относится к сильнодействующим противовоспалительным и противоотечным факторам).
Кстати, в этом же разрезе столь же «эффективно» и ничуть не лучше применение радоновых ванн, процедур, дарящих больному возможность лишний раз облучиться, причем получить не только внешнее облучение, но и внутреннее, надышавшись газом радоном, а он, как известно, славен своим альфа-излучением, малопроникающим, но максимально энергетически мощным.
Еще один из аспектов нельзя обойти вниманием. Речь о применении радиации в медицине, о рентгене.
Нет надобности расписывать, что рентгеновское излучение дало медицине. Никто не оспаривает его неоценимое значение, но законы физики и биологии непоколебимы, и поэтому человечество не перестает расплачиваться n-ным количеством острых лейкозов: чем больше «рентгенов», тем больше лейкозов.
В наше время — это особенно актуально. Актуально в связи с повсеместной доступностью компьютерной томографии. КТ – незаменимый и ценнейший во многих случаях метод исследования. Он помогает определить проходимость бронхов, разобраться со строением очагов, оценить распределение последних, выявить внутрибрюшные образования, наглядно продемонстрировать сложный перелом кости в 3D-исполнении и много другое. Однако мало кто осознает, что КТ чревата воздействием на организм человека большой дозой ионизирующего излучения. Цифры такого порядка: рентгенография грудной клетки на привычной пленке – примерно 0,012—0,02 мЗв; цифровая рентгенография – примерно 0,2-0,3 мЗв; КТ грудной клетки без контраста – примерно 2-5 мЗв (2 мЗв – так называемая низкодозная КТ легких); КТ органов брюшной полости с контрастом – от 15 до 25 мЗв. Порядок сопоставляемых цифр легко представить себе, применив простые правила арифметики.
КТ – ценнейший метод исследования, она нужна, но всегда к ее проведению должны быть очень веские показания. Недопустимо назначать КТ просто, чтобы посмотреть, «нет ли чего» в легких, почках; «проконтролировать», как там рассасывается пневмония; убедить коллег, что перелом «несмотря на отсутствие его на рентгеновских снимках», все же есть и т.п.
Вряд ли ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА уступают радиации по своему канцерогенному действию. Это знают все, но пока особой борьбы человечества с «химией» не ведется, скорее наоборот. Фактически речь идет об отсутствии профилактики опухолевых заболеваний, человечество само себя губит через канцерогенез.
Химикаты и некоторые лекарственные препараты (многие цитостатики и др.), как и проникающее излучение, способны вызывать поломки генетического аппарата или растормаживать онкогены.
Определенное значение имеют этнические характеристики, так, замечена бόльшая частота хронического лимфолейкоза среди евреев, а казахи болеют им гораздо реже русских.
Наследственные и приобретенные иммунодефицитные состояния также сопровождаются лейкозами чаще.
Имеют значение врожденные аномалии. Так, у больных с лимфогранулематозом нередко находят добавочный сосок молочной железы.
Согласно клоновой теории развитие гемобластоза начинается с опухолевой прогрессии одной единственной клетки, и это подтверждается клиническим и экспериментальным материалом. Так, невозможно представить себе возникновение одинаковой хромосомной поломки одновременно в нескольких клетках. Доказательство, например, в строгой однородности иммуноглобулинов при начальных стадиях секретирующих миелом.
Первое время заболевание протекает доброкачественно или даже латентно до того момента, когда более подверженные мутациям опухолевые клетки не приобретут еще один генетический дефект, возникнет новый клон клеток, который, как правило, растет более активно, течение гемобластоза становится более злокачественным.
Так лейкозы приобретают резистентность к проводимой терапии, или начинается качественно новый этап — этап метастазирования и возникновения внекостномозговых разрастаний лейкозных клеток. Уместно отметить, что «рассеивание» бластных клеток по другим органам может начаться уже в дебюте болезни, хотя, конечно, это наблюдается крайне редко.
Понять принципы разделения лейкозов на острые и хронические, если хорошо представлять себе схему кроветворения, в общем, не сложно. Существующие классификации лейкозов основываются на отдельных стабильных свойствах клеток, которыми представлен лейкоз: это либо клетки-источники лейкоза, либо их более дифференцированное потомство.
Для врача общей практики главное – четкое разграничение острого и хронического лейкоза. Еще раз следует подчеркнуть, что разделение это чисто морфологическое и не отражает клиническое течение болезни на 100%.
При острых лейкозах молодые бластные клетки составляют именно субстрат опухоли. На схеме кроветворения им соответствуют все клетки, расположенные выше класса созревающих морфологически дифференцируемых клеток. На это было указано ранее, но сюда включают так же еще и горизонтальный ряд промиелоцитов.
При хронических лейкозах основной субстрат составляют морфологически зрелые клетки, т.е. все, что на схеме располагается ниже указанных пределов – ниже промиелоцитов. Соответственно этому приводится перечень лейкозов.
Острый лейкоз – заболевание, которое нельзя отнести к частой патологии. Каждый отдельно взятый практикующий врач с ним мог встретиться, а мог и не встретиться. Последний вариант, однако, не повод, чтобы расхолаживаться: ЛЮБОЙ следующий больной из очереди, человек любого возраста, входящий в кабинет врача, может оказаться больным с острым лейкозом…
В представленной классификации упомянуты практически все основные виды острых лейкозов. Хорошо видно, что названия соответствуют росткам гемопоэза. Это понятно, но для врача первичного звена здравоохранения и специалиста-негематолога столь тонкая детализация процесса не имеет значения. Более глубокую диагностику в любом случае будут проводить гематологи, в руки которых больной попадет в дальнейшем.
О клинической картине острого лейкоза придется поговорить, но в очень специфическом ключе…
…ЛЮБОЙ следующий больной из очереди, человек любого возраста, входящий в кабинет врача, может оказаться больным с острым лейкозом.
Действительно, нельзя назвать ни одного конкретного повода для обращения к врачу, который сразу навел бы на мысль именно об остром лейкозе. Как указано на слайде, насчитали 60 вариантов дебюта болезни, однако не ошибется тот, кто будет мыслить еще шире: здесь нельзя не привести поразительную цитату из нашего Руководства по гематологии: «…ТРУДНО ПРЕДСТАВИТЬ СОСТОЯНИЕ, КОТОРОЕ НЕ МОГЛО БЫ БЫТЬ КЛИНИЧЕСКИМ НАЧАЛОМ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА». Вот так!
На практике, у малой части больных острый лейкоз в первый момент можно лишь заподозрить по бледноватости лица и увеличенной селезенке, что, естественно, абсолютно неспецифично. Далее настораживает цитопенический синдром, но он выявляется только по клиническому анализу крови.
Сомнения рассеиваются, если в мазке крови обнаруживают бласты, однако бласты появляются в периферической крови далеко не сразу.
Кстати, одним из неписанных правил советской медицины было выполнение общего анализа крови и мочи почти всем больным, обратившимся к врачу. И это было оправдано. Тогда не думали об «экономической целесообразности», просто делали необходимые вещи, выявляли анемии, тромбоцитопении, хронические и острые лейкозы. Сейчас экономисты решили за медиков – общий анализ крови при диспансеризации не нужен (!). Встает вопрос: а зачем в таком случае нужна диспансеризация?
Если рассматривать клинику, приходится ориентироваться на синдромы.
Бластные клетки, вне всякого контроля размножающиеся в костном мозге, довольно быстро заполняют собой плацдарм кроветворения. Количество нормально развивающихся клеток костного мозга неизменно уменьшается. Этим объясняется развитие цитопенического синдрома. Комплексное угнетение ростков кроветворения касается эритроцитов – анемия; лейкоцитов – лейкопения и инфекции; тромбоцитов – тромбоцитопения с геморрагическим синдромом или без него. Интенсивный распад опухолевых клеток выливается в интоксикационный синдром и мочекислый диатез.
Обратившийся за помощью больной (до этого у него и повода-то не было сходить к врачу) выглядит бледноватым, астеничным. Его беспокоят какие-то повторяющиеся инфекции – никак не может выздороветь от ОРВИ. Аппетит толи поменьше, толи нормальный. Какой-то дискомфорт в организме. Ничего специфического.
Настораживает пальпируемая селезенка. Не исключено, что слегка увеличена печень.
Основная диагностика в гематологической онкологии – диагностика морфологическая. Морфология определяет, как сущность процесса, так и его течение, и возможности терапии, поэтому сразу придется думать о многом.
Сразу назначаем общий анализ крови.
Биохимия и другие дополнительные методы исследования мало чем помогут, как и консультации узких специалистов. Так, в биохимическом анализе крови можно выявить гиперурикемию, но, во-первых, гиперурикемия нередко выявляется у больных без лейкозов; во-вторых, определением мочевой кислоты задаются вообще-то нечасто.
Рентген, КТ, МРТ и консультации специалистов не дают ничего до той поры, пока процесс не зайдет очень далеко, не начнется заселение элементов нервной системы, метастазирование во внутренние органы. Упомянутые в последнем пункте некрозы кожи и слизистых оболочек в настоящее время не должны регистрироваться, потому что до этого момента диагноз острого лейкоза уже должен быть установлен, а лечение начато – так считается.
Если еще пока нет гиперлейкоцитоза, другие изменения в мазке уже должны появиться – см. ниже описание клинического случая. В связи с этим крайне важно посмотреть глазом окрашенный мазок. Так, например, кроме цитопенического синдрома, существенное дифференциально-диагностическое значение имеют единичные нормоциты в периферической крови. Их не бывает при других состояниях (исключение – сублейкемический миелоз).
На более поздних стадиях в кровь выходят бласты. В это время лейкоцитоз может нарастать с катастрофической скоростью, буквально по дням. Бласты появляются в периферической крови и обнаружить их – «дело техники». Такая очевидная диагностика уже не составляет труда, но она поздноватая, и здесь уже нет места для размышлений и дополнительных обследований – больной подлежит немедленной госпитализации в гематологическое отделение, еще лучше – в гематологическое учреждение.
Бласт имеет очень важные морфологические отличия от других клеток. Это крупная клетка с большим ядром – цитоплазма располагается тонким ободком вокруг ядра. Ядро с одним или несколькими ядрышками и очень характерным хроматином. Хроматин в виде тончайшей сеточки из «нитей» одинаковой толщины, равномерно распределенной по всему ядру.
Крайне важно почеркнуть, что такой вид бласт имеет только в тонком месте цитологического препарата. В любой толстой части мазка (где эритроциты сбиваются в столбики) клетка будет неотличима от обычного лимфоцита, узко- или широкоплазменного. Отсюда главные правила: мазок всегда должен быть правильным, качественно окрашенным, и его обязательно нужно просматривать в тонком месте (какие же восхитительные препараты с окраской по Паппенгейму в 80-х годах делали в московской 15-й Больнице – залюбуешься! Как сейчас, не знаю).
Раньше на необходимость тщательного просмотра препаратов специально указывали, поскольку в текучке для скорости лаборанты иногда могли ограничивались подсчетом лейкоцитарной формулы только в относительно толстом слое клеток – быстрее и проще посчитать плотно уложенные клетки, чем перемещаться по той части мазка, где клетки распределены на большой площади и слишком редко.
Сейчас с прогрессом техники ситуация намного хуже, т.к. почти всегда подсчет клеток проводится аппаратом, и надеяться на просмотр мазка, если кровь не демонстрирует катастрофические показатели лейкоцитоза или другие столь же катастрофические изменения, не приходится. Мало того что аппарат должен распознать жуткие изменения в крови, а лаборант обратить на это внимание, сложно надеяться на «индивидуальный подход», когда лаборатория ежедневно проводит десятки тысяч анализов: в современные гигантские лаборатории свозят материал из сотен точек забора, разбросанных по территории большого города или даже региона.
К счастью, хотя бы стернальный пунктат обязательно просматривается лаборантом.
Итак, бласт выглядит бластом только в правильном мазке.
Количество промежуточных стадий созревания клеток тоже может увеличиваться, тогда отличить острый от хронического миелобластного лейкоза очень трудно, но обычно наблюдают «провал» лейкоформулы, когда в препарате преобладают бласты и зрелые клетки, т.е. когда между очень молодыми и зрелыми клетками нет промежуточных форм.
Один из косвенных признаков – появление в мазке нормоцитов. В норме и при других болезнях крови их быть не должно. Обнаружение нормоцита в периферической крови – ТРЕВОГА!
Все сомнения сразу рассеиваются, если в крови заведомо присутствует так называемый гиперлейкоцитоз и масса бластов в препарате. На этой стадии может уже встать вопрос об исследовании ликвора и пр. Больной подлежит немедленной передаче в руки гематологов.
Чем быстрее это произойдет, тем лучше, поэтому в идеале весь диагностический процесс должен занимать минимальное время: осмотр больного – забор крови – получение результата – направление к гематологу без каких-либо промежуточных исследований и консультаций.
В приводимых ниже наблюдениях события развивались по-разному: в первом – именно так; во втором – минуло много дней, прежде чем речь, вообще, зашла о болезни крови. Второй вариант, к сожалению, наиболее типичен.
В кабинет вошла как будто бы обычная больная с ОРВИ, правда, как выяснилось, затянувшимся.
Таких больных сотни, однако…
Была взята кровь для анализа. Результата больная не стала дожидаться. Выслушала общие рекомендации и ушла домой.
В анализе крови, даже по получении аппаратных данных, настораживало все: анемия с уменьшенным количеством эритроцитов оказалась весьма выраженной; лейкоцитов было не слишком много, но ни с того ни с сего большой процент эозинофилов; резко выраженная тромбоцитопения и большая СОЭ – 45 мм/час.
Получив такие цифры, сразу окрасили и посмотрели мазок.
В мазке бластов не обнаружили. Кроме прочего бросилось в глаза присутствие эозинофильных нормоцитов (морфологически это как бы эритроциты, но эритроциты с ядрами большего или меньшего размера). Бластов не было, поэтому по данному мазку диагноза «острый лейкоз» установить было нельзя. Ясно, что гемобластоз. Ясно, что ситуация не терпит отлагательств. Ясно, что необходимо быстро определяться с диагнозом и лечить.
Я попытался вызвать пациентку на прием, но она забрала результаты анализа крови в мое отсутствие и дальнейшие шаги предпринимала самостоятельно. Госпитализировали ее в Институт гематологии. С ее слов диагноз – «острый лейкоз». Далее судьба неизвестна.
Описание приведено как характерная иллюстрация ранней диагностики гемобластоза, т.е. выявления болезни еще до того момента, когда бласты выходят в периферическую кровь. Последнее обстоятельство позволяет предполагать успешность терапии.
Со вторым больным судьба распорядилась трагически.
По поводу ОРВИ больной наблюдался участковым врачом.
Фактически, с закрытием «больничного листа» история не закончилась, т.к. человек продолжал чувствовать себя плохо, причем никаких специфических жалоб не предъявлял (добавим от себя: и не мог предъявлять, потому что их и быть-то не могло), хотя жалобы общего характера оставались, и нельзя было сказать, что их было мало. Это заставило продолжать обследование, но опять-таки ничего конкретного, кроме отмеченного выше (см. слайд) выявлено не было. Болезненные ощущения не отпускали.
Именно в январе я впервые встретился с пациентом. Состояние его вызвало очень серьезные подозрения. Полученные результаты исследования крови заставили направить больного на более подробное обследование в условиях стационара. Особенно поразил анализ гематологических показателей в динамике: быстрое нарастание лейкоцитоза при исходной лейкопении, падение доли нейтрофилов при одновременном росте количества моноцитов. Неожиданной находкой оказалось повышение процента базофилов.
Цитологический препарат крови выглядел весьма необычно. Бросалось в глаза слишком большое количество моноцитов.
Поскольку фотографии мазка сделано не было, для иллюстрации пришлось прибегнуть к монтажу картинки. Монтаж не слишком сильно отличается от того, что можно было увидеть под микроскопом.
В итоге в гематологическом отделении МОНИКИ у данного больного был выявлен моноцитарный подтип острого миелобластного лейкоза. Такой лейкоз впервые описали Решад и Шиллинг-Торгау в 1913 г.
Больной скончался в период проведения химиотерапии, но не от основной болезни, а от травмы.
Спектр патологии, которая оказывается сопряженной с острыми лейкозами, практически бесконечен. Важный аспект – ослабление иммунной защиты организма, что происходит под влиянием многих факторов уже на ранних этапах развития болезни. Необычно тяжелое течение инфекционных процессов, общих и местных – еще один повод насторожиться. При обследовании таких больных иногда выявляют «странные» изменения в крови, например, лейкопению при остром гнойном процессе. Пример ниже.
Все, как будто бы, обычно, но в крови обнаруживается резко выраженный цитопенический синдром с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией:
ЛЕЧЕНИЕ. О гематологическом лечении – только в ознакомительном плане. Лечить больного в любом случае будут гематологи. В настоящее время лечение острого лейкоза сильно изменилось, но принципы остались прежними. Важно, что гемобластозы стали классифицировать не только по виду клеток, но и по генетическим характеристикам, терапия стала более целенаправленной.
Кроме химиотерапии в лечении острого лейкоза, ключевой момент – пересадка костного мозга с проведением радиотерапии по соответствующим правилам.
Лечение больных с острым лейкозом очень сложное, требует особых условий (на определенном этапе, с опустошением костного мозга, до его восстановления – стерильной окружающей среды и др.), тяжело переносится, но дает результаты.
В тех случаях, когда полной излеченности достичь не удается, химиотерапия позволяет достичь очень продолжительных ремиссий, причем специалистам удается помогать даже пожилым людям. При высокой эффективности лекарств в период ремиссии человек может ощущать себя практически здоровым.
Еще одно состояние, которое морфологически может напоминать острый лейкоз – это бластный криз (см. также выше). Такой криз может закономерно развиться практические при всех вариантах хронической гематологической онкологии. Он оказывается результатом более глубоких изменений патологического клона клеток. Занимаются бластными кризами гематологи, т.к. к моменту возникновения криза диагноз гематологического заболевания заведомо известен.
В конце целесообразно перечислить основные положения.
- Острый лейкоз – совершенно конкретная патология, определяемая морфологией. Отвечают за нее бласты (не забудем про промиелоциты, но они начинают выступать в качестве главного действующего лица реже).
- Симптоматика начала болезни крайне вариабельна, поэтому однозначно говорить о клинике невозможно.
- Диагноз должен быть поставлен как можно раньше. Крайне желательно, чтобы подозрение возникло еще до того момента, когда бласты наводнят периферическое русло.
- Во время физикального обследования любого больного никогда нельзя пропускать такой момент, как пальпация селезенки. Если еще нет выраженной анемии, селезенка поможет заподозрить неладное. Кстати, данная манипуляция не занимает много времени. Кроме того, селезенка сразу выдаст еще и сублейкемический миелоз, но это уже другая история.
- Основной настораживающий признак – цитопенический синдром. В связи с этим главное и первое исследование – общий анализ крови. Соответственно: тот человек, который предложил исключить общий анализ крови из списка исследований, выполняемых при диспансеризации – недоумок и сволочь. (Подведите его ко мне, и я скажу ему это в глаза.) Мало того, что из соображений экономии денег отсекли от возможности своевременно установить диагноз огромное количество больных с анемиями, особенно на начальной стадии (кстати, вместе со списком причинной патологии), тромбоцитопениями, резко сократили шансы раннего выявления острых лейкозов и других гемобластозов.
- Всегда следует относиться настороженно к так называемому «синдрому хронической усталости». Бог с ними, с эфемерной вирусной этиологией данного расстройства или переутомлением и выгоранием на работе, важно не пропустить не только историю, связанную с железодефицитом, но и гематологическую онкологию.
- Не следует затягивать с «уточнениями» и «выяснениями», накручивать лишние обследования. Как только получен намек на гематологическую онкологию (в первую очередь цитопенический синдром за рамками объяснимой анемии) – сразу к гематологам. Допустимо, если присутствуют возможности для этого и полное доверие лабораторной службе, осуществление стернальной пункции. Цитологический препарат костного мозга расскажет о многом. Из практических соображений неплохо бы проконтролировать траекторию движения больного и не допустить его раздумий, сомнений и шатаний.
Итак, острый лейкоз – это пирамида. На ее вершине – бласт. Все, что ниже – генетические мутации, все варианты течения болезни, клоновость, преобразования костного мозга, огромная информация по лечению, контроль излеченности и качество ремиссий, организационные вопросы, которые касаются жизни больного и многое, многое другое.
И последнее: не нужно говорить «рак крови» … даже непосвященным, и не только по той причине, что это неграмотно, – слово «рак» как бы отрезает путь к выздоровлению, но острый лейкоз вылечивается!
