Предисловие переводчика
Не секрет, что диагностика и лечение анемии пожилых – серьезный вызов практическому врачу: быстрому и легкому решению проблемы, скорее всего, не бывать.
Ниже представлен перевод-пересказ статьи по этой теме. Она интересна, хотя не со всеми положениями можно безоговорочно согласиться.
Особая форма изложения выбрана в связи с тем, что не запрашивались права на публикацию всего материала целиком. Текст предназначен для ознакомления с современным положением вещей.
Treatment options for anemia in the elderly
1 августа 2019 г.
Фабиана Бусти, Гиакомо Марчи, Акаинн Лира Зиданес,
Аттализа Кастайна, Доменико Гирелли
Отделение терапии, Университет Вероны, Консультативный центр EuroBloodNet
по проблемам обмена железа, Азиенда Оспедалиера
Университариа Интеграта Верона, 37138 Верона, Италия
Анемия у пожилых – отнюдь не редкое явление, и чаще всего она протекает в легкой или среднетяжелой форме, но тем не менее клинические проявления оказываются выраженными. Так, в большей мере, чем у молодых, говорят о себе утомляемость, мышечная слабость, снижение интеллекта. Отсюда более высокая частота госпитализаций, более выраженная склонность к падениям, усугубление хронических страданий – сердечной недостаточности, патологии почек, хронических воспалительных процессов и т.п. Оказалось, что общая летальность возрастает уже при легком снижении гемоглобина, например, до 110—120 г/л. Логичный вывод заключается в том, что в отношении пожилых больных необходимо обращать внимание даже на анемию малой выраженности.
Из основных причин анемии у пожилых указывают на три: 1) недостаточность в организме тех или иных факторов гемопоэза (чаще всего железа, витамина B12 или фолиевой кислоты); 2) наличие хронических состояний, к которым относятся и хроническая почечная патология, и сердечная недостаточность, и опухоли, т.е. ситуации из числа гепсидин- и цитокин-зависимых; 3) развитие анемий «неясного генеза», куда можно отнести различные диспластические синдромы и варианты клонального гемопоэза с неизвестным потенциалом. Последняя группа чаще всего остается нераспознанной, т.к. требует инвазивных и очень дорогостоящих диагностических процедур.
Таким образом, если говорить об анемиях у пожилых людей, ключевой аспект – комплексность патологии, этим определяются диагностика и выбор методов лечения. Соответственно ведение таких больных – работа, которую нужно выполнять командой из специалистов различного профиля.
Во всех случаях желательно предпринимать этиотропное лечение, но, к сожалению, далеко не всегда причина очевидна. В основном речь идет о дефицитах, когда в организме не хватает тех или иных веществ, обычно поставляемых питанием.
Когда-то приходится прибегать к гемотрансфузиям и применению гемопоэтических факторов. С одной стороны, как то так и другое всегда вынужденное действие и, в какой-то мере, отступление перед ситуацией, но, с другой, это еще один стимул к поиску принципиально новых путей воздействия на болезнь.
2.1. Переливание крови
Переливание крови было и остается вмешательством, призванным спасать больного с тяжелой анемией, которая действительно влечет за собой недостаточную оксигенацию тканей и гемодинамическую нестабильность (имеются в виду стенокардия, тяжелая сердечная недостаточность и др.).
При лечении пожилых гемотрансфузии необходимо проводить медленнее, чем обычно, и всегда под рукой должны быть мочегонные, чтобы не упустить возможность вовремя остановить перегрузку объемом. В отношении пожилых больных особенно актуально «правило одной дозы»: если после введения одной дозы препарата крови больному полегчало, то независимо от исходного показателя гемоглобина, следует остановиться и последующие дозы не вводить.
В любых других ситуациях, когда непосредственно анемия никаких особых проявлений не дает и не провоцирует, необходимость в гемотрансфузиях оказывается сомнительной. Сомнительной, в частности, из-за возможности тяжелых осложнений. Последних множество, это и анафилаксия, и острое повреждение легких, опять-таки перегрузка объемом, балластное депонирование железа, заражение инфекциями и т.п. В дополнение к этому, не стоит даже и упоминать, что пожилые и старики особенно подвержены упомянутым неприятностям в связи с закономерно возникающей «хрупкостью» организма.
Все большее число гематологов и гериатров стараются придерживаться ограничительной тактики (например, определяют для себя рассматриваемый порог концентрации гемоглобина в 70—80 г/л). Обоснование этому существует уже давно. Например, еще 10 лет назад в исследовании Transfusion Requirements in Critical Care (TRICC) показали, что среди пациентов отделений интенсивной терапии, курируемых с учетом «ограничительной тактики», с порогом в 70—90 г/л, выживаемость была точно такой же, как и в группе к которой применялся «расширительный критерий» — 100—120 г/л. Потом получили еще ряд доказательство этому, однако ясно, что подкатегория больных высокого риска (больные с тяжелой сердечно-сосудистой, неврологической, онкологической и другой патологией) требуют особого подхода, и этот подход до конца не конкретизирован.
Очевидно, что гемотрансфузии при гемоглобине больше 100 г/л не нужны, но могут понадобиться при гемоглобине меньше 60—70 г/л. Точка отсчета в любом случае – непереносимость анемии, а не цифры на мониторе прибора. Казалось бы, исключение должны бы составлять больные с острым коронарным синдромом на фоне анемии – к ним более либеральный подход с переливаниями крови (то есть переливание становится показанным при гемоглобине >100 г/л), однако не всё так просто: одни исследования говорят, что переливать нужно раньше, но, например, по результатам проспективного post hoc анализа проспективных данных по 24112 больным с острым коронарным синдромом существенной разницы не зафиксировали. В итоге, оптимальная трансфузионная тактика в рассматриваемом аспекте остается предметом дискуссий.
Среди пожилых основная причина госпитализаций – острая сердечная недостаточность. В одном из исследований при анализе 596456 госпитализаций анемию обнаружили у 27,1% больных. Из общего числа 6,2% больных получили гемотрансфузии. Оказалось, что на фоне того, что в рассматриваемой ситуации анемия сама по себе увеличивает летальность, гемотрансфузии резко усиливали отрицательный эффект – они еще более радикально увеличивали показатель смертности (!).
Вообще-то информации о влиянии гемотрансфузий на исходы лечения тех или иных состояний мало. В исследовании FOCUS оценили конечные результаты лечения больных с переломами бедер в возрасте в среднем 80 лет. Как в группе с ограничительной, так и в группе со свободной тактикой в отношении гемотрансфузий, смертность казалась равной. Однако, все равно, авторы в своих выводах указали, что от гемотрансфузий лучше воздержаться, хотя бы в отношении тех больных, которые не демонстрируют слишком выраженной анемии (гемоглобин выше 80 г/л), в том числе тех из них, кто страдает сердечно-сосудистой патологией.
Конечно, следует учитывать, что все работы по данной тематике, страдают погрешностями: не стандартизированный подбор больных, разный учет сопутствующих болезней, не слишком однородные группы сравнения и т.п.
2.2. Заместительная терапия железом
Железодефицит – самый распространенный вид из числа дефицитов, связанных с питанием. Причины развития разнообразны, и нередко они идут рука об руку: недостаток элемента в рационе; часто редуцированное всасывание в связи с использованием ингибиторов протонной помпы, популярных среди пожилых; скрытая кровопотеря через ЖКТ (весьма вероятно, подстегиваемая приемом дезагрегантов). Железодефицит особо опасен при множественной патологии. Тканевой недостаток железа, который предшествует анемии, способен инвалидизировать, усугублять имеющиеся хронические болезни, в особенности хроническую сердечную недостаточность.
Наряду со всем этим опять же осложняет ситуацию с выявлением железодефицитной анемии коморбидность, поскольку она затрудняет интерпретацию результатов по определению традиционных биомаркеров. В диагностике больного анемией отправным моментом, как правило, становится такой показатель, как средний объем эритроцита. При железодефицитной анемии он, действительно, уменьшается, однако следует учитывать, что микроцитоз выявляют у 30% пожилых людей с начальными стадиями других скрыто протекающих дефицитов, например, с дефицитом фолиевой кислоты или витамина B12. Аналогичная проблема существует также и в отношении ферритина – с возрастом его концентрация становится выше, причем не только во взаимосвязи с воспалительными процессами. Классический порог – ферритин <15—20нг/мл – характерен для молодых людей с железодефицитом. Соответственно, некоторые авторы предлагают пересмотреть нормы ферритина для лиц старше 65 лет и считать обоснованным норматив в 45 нг/мл или даже 100 нг/мл, особенно когда есть сопутствующие болезни, такие, как ИБС и хроническая сердечная недостаточность. Неопределенность в интерпретации показателей, свойственных железодефициту у пожилых приводит к тому, что большинством врачей состояние часто просматривается. В этом смысле в качестве индикатора бόльшая эффективность была отмечена в отношении дополнительного показателя — показателя насыщения трансферрина. Цифры насыщения трансферрина отражают не столько величину запасов железа в тканях, сколько количество элемента, доступного для протекания эритропоэза. Так, например, при хронической сердечной недостаточности железодефицитную анемию определяют (и эффективно лечат внутривенным введением препаратов железа) при насыщении трансферрина <20% и концентрации ферритина 300 нг/мл.
У определённой части больных с железодефицитной анемией пероральное использование препаратов железа оказывается вполне достаточным, но необходимо иметь в виду, что прием лекарства внутрь всегда должен быть продолжительным (не менее 3—6 мес). К сожалению, последнему правилу следуют немногие – приверженность из-за длительности лечения оказывается низкой, особенно среди больных, которые вынуждены принимать большой набор лекарств. Положение усугубляет тот факт, что пероральные препараты железа пожилыми людьми плохо переносятся из-за дискомфорта в кишечнике, а также нарушенного всасывания в связи с распространенными состояниями мальабсорбции (хронический гастрит и др.). Плохая всасываемость – это еще и следствие увеличения количества гепсидина на провоспалительном фоне, который свойственен типичным для стареющего организма процессам, той же сердечной недостаточности, или объясняется накоплением эндогенных поврежденных молекул и активных кислородных радикалов. В последние годы появился новый препарат железа на основе сукросомиального железа (sucrosomial iron). При различных клинических ситуациях показаны его эффективность и хорошая переносимость желудочно-кишечным трактом. Если преимущества препарата подтвердятся, возможно, появится достойная альтернатива обычной пероральной терапии для пожилых.
На те случаи, когда больной недисциплинирован, плохо переносит пероральные препараты железа, или отсутствует эффект от их применения, существуют препараты железа для внутривенного введения третьего поколения (к ним относятся, например, железа карбоксимальтозат, феррумокситол и железа изомальтозид). Такие препараты при железодефицитной анемии позволят добиться быстрого лечебного эффекта. К тому же постоянно приходится убеждаться в хороших характеристиках безопасности препаратов, по сравнению с традиционными. Железокарбомальтозный комплекс способен вызвать гипофосфатемию через особый механизм, сопряженный с модуляцией росткового фактора фибробластов, однако она легкая, транзиторная и не дает клинических проявлений, за исключением редких случаев, когда существует предрасположенность или требуется неоднократные инфузии. В связи с этим целесообразно определять и мониторировать количество фосфата у пожилых больных, страдающих нарушениями питания и опухолями.
Конечно, для выбора оптимального способа восполнения запасов железа у пожилого больного с железодефицитной анемией было бы неплохо определять концентрацию гепсидина, но это исследование далеко не везде осуществимо, да и, прежде чем войти в клиническую практику, оно потребует стандартизации на международном уровне.
2.3. Вещества, стимулирующие эритропоэз
К средствам для стимуляции эритропоэза прибегают при лечении больных в следующих ситуациях: 1) на поздних стадиях почечной патологии, 2) в ожидании плановых хирургических вмешательств по поводу хронических воспалительных процессов и онкологии во время химиотерапии с радиолечением или без последнего, а также 3) при миелодисплазиях, т.е. при состояниях, когда единственным альтернативным вариантом вмешательства могут быть только периодические гемотрансфузии. Вообще-то, литературных данных о применении стимулирующих эритропоэз средствах в аспекте их эффективности у пожилых с другими вариантами анемий мало. Есть отдельные описания их использования с положительными результатами. О применении указанных средств можно подумать при нетяжелом миелодиспластическом синдроме или при доказанном клональном гемопоэзе с неизвестным потенциалом (clonal hematopoiesis with indeterminate potential; CHIP), особенно у пожилых больных с клональной цитопенией неопределенной значимости (clonal cytopenia of uncertain significance; CCUS) на фоне низких цифр эритропоэтина. Однако в клинических условиях это не испытывалось, да и есть серьезные опасения на предмет широкого применения стимулирующих эритропоэз средств у пожилых в связи с их популяционной характерной чертой – с внутренне присущей им склонностью к тромбоэмболическим осложнениям.
2.4. Новейшие тенденции
2.4.1. Антагонисты гепсидина
Путь к разработке новых лекарств «от анемии» открыли последние огромные достижения в понимании механизмов, регулирующих эритропоэз. За одну из целей взяли процесс перераспределения железа в организме, т.е. состояния, в которых задействован гепсидин, это так называемая анемия воспаления или анемия хронических заболеваний. Гиперпродукция гепсидина сокращает доступность железа для эритропоэза посредством секвестрации железа внутри макрофагов – «функциональный» железодефицит. Самый лучший выход – устранение причины, однако это далеко не всегда осуществимо, поэтому были выбраны два направления: с помощью антагонистов гепсидина либо подавлять продукцию гепсидина, либо вмешиваться в гепсидиновые функции. В ряду разрабатываемых новейших подходов к терапии остановились на первом варианте, т.е. на возможности подавлять стимулирующее влияние по отношению к тому, что регулирует гепсидиновую систему (пример – BMP6; его можно нейтрализовать гепсидин-специфическими моноклональными антителами или лигандами с высокой аффинностью, коими являются некоторые производные гепарина). Более того, данный подход может оказаться полезным при «анемии неясного генеза» у пожилых, таких состояниях, как клональный гемопоэз с неизвестным потенциалом и «старческое воспаление», суть которых в субклиническом воспалении.
2.4.2. Индуцируемый гипоксией фактор (ИГФ) – ингибиторы пролил-пероксидазы
Индуцируемые гипоксией факторы (ИГФ) – это физиологические регуляторы генетически заложенных ответов на гипоксию. Эти факторы представляют собой гетеродимеры, составленные из O2-зависимых субъединиц ИГФ-альфа. Есть еще и ИГФ-бета. В норме субъединицы ИГФ-альфа подвергаются гидроксилированию в районе своего пролинового остатка воздействием пролилгидроксилазы (ПГ), и в конечном итоге молекула белка разрушается. Ингибиторы ПГ – это недавно найденные вещества, представленные небольшими молекулами, которые способны стабилизировать субъединицы ИГФ-альфа, посредством чего они увеличивают ИГФ-зависимую эндогенную продукцию эритропоэтина. Помимо контроля по отношению к эритропоэтину ИГФ координирует экспрессию генов, определяющих обмен железа через поощрение мобилизации железа на нужды костного мозга. Применение ингибиторов ИГФ-ПГ приводит к дозозависимому росту концентрации гемоглобина, одновременному уменьшению количества гепсидина и ферритина, насыщению трансферрина. Теоретически число сердечно-сосудистых осложнений на этом фоне не должно увеличиваться, однако данное положение предстоит проверить. Подкупает то, что способ применения препаратов пероральный. Однако не все однозначно. Так, появляются факты, которые говорят о плеоморфности эффектов, оказываемых ингибиторами ИГФ-ПГ. Например, длительный их прием может способствовать активизации «латентных» раков у пожилых, т.к. препараты, изменяя гипоксические условия в опухоли, могут способствовать выживанию и росту злокачественных клеток. Неясно пока и то, как скажется воздействие ингибиторов на другие важные процессы, например, на неоангиогенезе. Но, если все обойдется, то откроется еще один путь в лечении больных с анемиями, как и с другими хроническими болезнями.
2.4.3. Блокаторы рецепторов к активину типа II
Блокаторы рецепторов к активину типа II (луспатерсепт, зотарсепт) в настоящее время испытываются на больных с миелодиспластическим синдромом, который очень характерен для пожилого контингента. Эти рекомбинантные фьюжен-протеины действуют за счет подавления регуляторов с отрицательным влиянием на поздние стадии эритропоэза, такие, как ростковый фактор дифференцировки 11, активин B и другие лиганды росткового фактора трансформации бета.
Луспатерсепт (Luspatercept) быстро увеличивает количество гемоглобина и число ретикулоцитов, а также нормализует соотношение миелоидных и эритроидных клеток на мышиной модели миелодиспластического синдрома. У здоровых женщин в постменопаузальный период луспатерсепт вызывает стойкое повышение количества гемоглобина. В фазу II испытания препарата на зависимых от гемотрансфузий больных с миелодиспластическим синдромом малого риска (как правило, не лечившихся стимуляторами эритропоэза) луспатерсепт, назначаемый в виде подкожных инъекций с интервалами в 3 недели, вызывал дозозависимый ответ со стороны эритроидного ростка, и соответственно менялась частота гемотрансфузий более чем у половины испытуемых. Аналогичный результат получен на больных с низкой концентрацией эритропоэтина и больных другого плана. На сегодняшний день с точки зрения безопасности о препарате создается благоприятное впечатление, но, безусловно, потребуется более глубокое изучение проблемы.
2.4.4. Андрогены
У пожилых мужчин одним из факторов, ответственных за развитие анемии, с большой вероятностью оказывается недостаток антрогенов. В одном из последних рандомизированных исследований мужчины с небольшой анемией на фоне очень низких цифр тестостерона в течение 12 месяцев получали тестостерон в виде либо 1%-го геля, либо плацебо. Применение тестостерона успешно устранило анемию у 58% больных; в группе плацебо – у 22%. Помимо известного положительного влияния на эритропоэз, андрогены способны подавлять продукцию гепсидина, что может способствовать образованию клеток крови за счет мобилизации железа. Придется подождать дальнейших попыток изучить данный аспект, поскольку в упомянутой работе когорта испытуемых была не слишком большой.
Заключительные комментарии
Анемию пожилых как медицинскую проблему нельзя не признать весьма насущной, причем насущной в мировом масштабе, поскольку она касается миллионов пожилых людей, проживающих на земном шаре. Ясно, что патология эта многофакторна, но как демонстрирует изучение вопроса, этиология оказывается неясной в трети случаев. Безусловно, следует максимально расширять знания практикующих врачей в данной сфере. Хотя анемия пожилых обычно нетяжелая, она в любом случае отрицательно сказывается на качестве жизни, увеличивает число госпитализаций и сокращает выживаемость. Наряду с обычными методами лечения (гемотрансфузии и применение гемопоэтина) в последнее время на сцену в лечении анемии пожилых выходят новейшие средства. Все более доступные в ближайшем будущем новые терапевтические подходы, возможно, позволят эффективно лечить анемию пожилых, а заодно и проверить, действительно ли взаимосвязаны между собой анемия и неблагоприятные исходы, когда дело касается именно старшего поколения.
Перевод: Демичев С.В.
