Лечение больных эхинококкозом – состояние проблемы, сложности и перспективы в ведении больных

Предисловие переводчика
Конечно, каждый врач специалистом в лечении эхинококкоза стать не сможет, но в связи с актуальностью темы в последнее время (писать о недавнем случае массового заражения перестали, но актуальности, к сожалению, не убавилось) появилось желание расширить тот материал, который представлен в лекции о паразитах средней полосы. Ниже — перевод статьи, которая размещена на сайте ВОЗ. Пусть не смущает давность – 2008 г. – информация в ней вполне современная, ведь не так быстро происходит прогресс в этом деле.

Обзорная статья

CLINICAL MANAGEMENT OF CYSTIC ECHINOCOCCOSIS: STATE OF THE ART, PROBLEMS, AND PERSPECTIVES

 

Thomas Junghanss, Antonio Menezes da Silva, John Horton, Peter L. Chiodini и Enrico Brunetti* отделение тропической медицины, Университетская клиника Хайдельберга, Хайдельберг, Германия; отделение хирургии органов пищеварения, Больница Pulido Valente, Лиссабон, Португалия; Тропические проекты, Хитчин, Великобритания; отделение клинической паразитологии, Больница тропических болезней, Лондон, Великобритания; отделение инфекционных и тропических болезней, Университет Павиа, Госпитальный форд IRCCS С. Маттео, Павиа, Италия

Аннотация

Лечение больных эхинококкозом в течение многих десятилетий совершенствовалось, но при этом мало обращали внимания на такие параметры, как эффективность лечения, шкала полезности лечения, частота побочных реакций и рецидивов, материальные затраты. Больные, страдающие эхинококкозом, попадают в медицинских учреждения, возможности и условия которых очень разные; эти условия резко отличаются, если мы сопоставляем Европу или Северную Америку с бедными тропическими странами и странами Востока: неизменно проявляется ряд медицинских сложностей, обусловленных местным колоритом. Более того, если рассматривать исследования, проводимые в обстановке очень плохой и очень хорошей, они наверняка продемонстрируют недостаточную объективность, т.е. результаты, полученные в одних условиях, будут отличаться от таковых, которые зарегистрировали при других условиях, как и практические подходы – они могут быть применимы в одном случае и неприемлемы в другом. В данной статье мы рассмотрели варианты современной лечебной тактики при эхинококкозе с акцентом на анализе доказательной базы и с учетом местных условий.

ВВЕДЕНИЕ

Эхинококкоз по сравнению с другими болезнями стоит в ряду тех, которым уделяют крайне мало внимания. Разработкой новых лекарств и других лечебных подходов практически не занимаются (если вообще кто-то этим занимается), и этот процесс протекает очень долго [1, 2]. Все медицинские вмешательства появлялись на свет мучительно медленно, разработка занимала десятилетия, и при этом никогда никто не давал адекватной оценки таких параметров, как эффективность, полезность, частота побочных реакций и рецидивов, материальные затраты.

Эхинококкоз встречается независимо от развитости медицины, он есть и в благополучных Европе и Северной Америке, и в развивающих странах Юга и Востока. С точки зрения оценки лечебных мероприятий это заставляет обращать внимание на проблемы, обусловленные местной спецификой.

В большинстве развитых стран эхинококкоз – это серьезная болезнь, но с очень малой распространенностью и частотой выявления. Его обнаруживают практически только у мигрантов из эндемичных районов. В этой связи эхинококкоз резонно отнести к орфанным болезням. Как и при всех редких болезнях налицо две подгруппы:

А) Больные, которых лечат не совсем правильно, поскольку в медицинской организации недостаточно соответствующего опыта.

Б) Больные, попавшие в лечебные учреждения, где настороженность в отношении эхинококкоза присутствует. Здесь явный выигрыш, т.е. выигрыш за счет богатого клинического опыта и наличия технических возможностей в диагностике и лечении.

Кроме того, исследованиям, проводимым в совершенно разных условиях, наверняка будет недоставать внешней объективности (т.е. результаты, полученные в одних условиях, будут отличаться от таковых, которые зарегистрировали при других условиях, как и практические подходы – они могут быть применимы в одном случае и неприемлемы в другом). В данной статье мы рассмотрели варианты современной лечебной тактики при эхинококкозе с акцентом на доказательной базе и с учетом местных условий.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Статьи по теме были извлечены из Medline, из перечня источников на английском языке. В списке ключевых слов упоминались следующие: «эхинококковые кисты», «гидатидные кисты», «кистозный эхинококкоз», «гидатидоз», «гидатиды», «хирургия», «тиабендазол», «флюбендазол», «мебендазол», «альбендазол», «празиквантель», «химиотерапия», «PAIR», чрезкожное вмешательство», «чрезкожный дренаж» и «ультразвук». Включены статьи, опубликованные в период с 1970 г. по 2007 г. Также учитывались материалы, которыми располагали авторы. В отношении каждого из вариантов лечения указаны уровень и сила доказательств [3].

ПОДХОД, ОСНОВАННЫЙ НА ВИЗУАЛИЗАЦИИ

Разработка современных методов визуализации, особенно ультразвукового метода, обеспечило возможность прорыва в диагностике, лечении и наблюдении за больными эхинококкозом. На вооружении клиницистов оказались новые инструменты. Теперь появилась возможность реализовать их стремление создать визуальную классификацию эхинококковых кист, к чему паразитологи шли все последние 25 лет [4-6]. Цель – в поиске корреляции конкретных стадий развития паразитарных кист с естественным развитием болезни, а также с инволюцией кист, обусловленной лечебными воздействиями.

В настоящее время в работе пользуются, в основном, двумя классификациями: классификацией Гарби (Gharbi) и классификаций ВОЗ, ее Неформальной рабочей группы по эхинококкозу [WHO Informal Working Group on Echinococcosis  (IWGE)] (табл. 1). Как отражено в табл. 1, классификация ВОЗ практически полностью совпадает с классификацией Гарби; так, например, тип II по Гарби соответствует CE3a и, наоборот. Наряду с этим в классификации ВОЗ присутствуют два важных дополнения: преимущественно солидные кисты с дочерними кистами, которые напрямую в классификации Гарби не фигурируют, нашли свое место в категории CE3, и эти типы теперь сгруппированы, как и следует, в соответствии с их биологической активностью (табл. 1; самый правый столбик). Данный момент важен для принятия решений, касающихся лечения, о чем речь далее. И последнее, но не менее важное замечание: классификация ВОЗ рассматривается как основная, поскольку именно она стала результатом совместной работы группы экспертов, причем в эту группу входил и сам Gharbi. Из остающихся пока разногласий в мнениях ученых вопрос о том, как происходит процесс естественного развития кист, и насколько точно разделение кист по типам соответствует этому процессу [7, 8]. Жизненно важно создать признанную на международном уровне классификационную систему. Она необходима для разработки универсального руководства для врачей и сравнения научных и клинических данных.

Таблица 1
Классификация эхинококковых кист на основании УЗИ-картины

Гарби 1981 г.	Рабочая группа ВОЗ 2001 г.	Изображение	Описание	Стадия
Тип I	CE1		Унилокулярная анэхогенная киста с двойным контуром	Активная
Тип II	CE2		Мультисептальная, «розетковидная», «сотовая» киста
Тип II	CE3a		Киста с отслоенными оболочками	Переходный вариант
Тип III	CE3b		Киста с дочерними кистами в плотном матриксе
Тип IV	CE4		Киста с гетерогенным гипо-/гиперэхогенным содержимым. Нет дочерних кист	Неактивная
Тип V	CE5		Плотная стенка с кальцификацией

Сравнение эхинококковых кист по ультразвуковой картине в соответствии с классификациями Гарби и ВОЗ.

Разделение между формами CE3a и CE3b авторы были вынуждены ввести на основании клинического ответа на ПАИР-манипуляцию и терапию альбендазолом. Недавние публикации и наш опыт говорят о том, что при варианте CE3b частота рецидивов высока. Согласно последним публикациям, в которых указано на частые рецидивы при форме CE3b после ПАИР-манипуляции (см. информацию о больных), рекомендуется всех больных целенаправленно обследовать на предмет выявления кист такого вида. Создается впечатление, что кисты типа CE3b плохо поддаются лечению альбендазолом (мы благодарим д-ра W. Hosch из отделения радиологии Университетской больницы в Гейдельберге за предоставление фотографий для таблицы).

Гарби не слишком подробно описывал форму CE3b по классификации ВОЗ. Кисты CE3b можно отнести к типу III, хотя в оригинальной публикации Гарби ни на какое различие между «мультивезикулярными («сотовыми») кистами» и «кистами с дочерними кистами в плотном матриксе» не указывалось.

 СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Хирургический метод. Многие годы хирургия и только хирургия выступала в качестве единственного способа в лечении эхинококкоза. Хирургическое вмешательство заключалось либо в пункции кисты с аспирацией содержимого, либо в частичной резекции пораженного органа. В данной статье речь об операциях на печени и легких, поскольку эти органы поражаются чаще всего – в 70% и 20% случаев, соответственно. Наиболее популярна тотальное или частичное удаление кисты. Хотя техника выполнения хирургических операций стала весьма совершенной, мнения в отношении многих аспектов остаются противоречивыми. Так, до конца не ясно, какая из методик наиболее эффективна, каково значение аспирации содержимого кисты и наружного дренирования, резекции печени и легких, что делать с остаточной полостью, какова частота рецидивов. Остаются также вопросы, касающиеся большого числа осложнений и высокой смертности при повторных вмешательствах в связи с повторением процесса [9-14]. Естественно, при хирургических вмешательствах по поводу печеночных кист всегда ожидают немедленного излечения, однако до него бывает далеко даже в случае радикального вмешательства, и частота осложнений, смертность и количество рецидивов достигают соответственно 32%, 8% и 20% [9, 10, 15]. После операций при поражении легких частота существенных осложнений составляет от 0% до 13%, а летальность – от 0% до 5% [12, 14, 16-18].

С разработкой новых подходов приобретает актуальность определение места хирургии в ряду других возможных вариантов лечения [11, 13, 14, 19]. В отношении больных с осложненными кистами (разрыв, формирование кистобилиарных и кистобронхиальных свищей, сдавление жизненно важных органов и сосудов, кровотечение, вторичная бактериальная инфекция) операция неизменно остается методом выбора. При неосложненных печеночных кистах в зависимости от стадии развития кист работа скальпелем все чаще уступает место другим подходам (чрезкожным вмешательствам, лекарственной терапии, выжидательной тактике и наблюдению). Все это, однако, не имеет под собой достаточной базы, если вести речь о приемлемых сравнительных проспективных клинических исследованиях с длительным наблюдением. Неопределенность в выборе метода лечения, исходя из имеющегося багажа данных, становится еще более очевидной в связи с последними описаниями случаев, когда на фоне консервативного ведения легочных кист развивались осложнения; после описания прорыва в бронхиальное дерево (с отхаркиванием содержимого) или в плевральную полость (особенно при больших кистах, с последующим формированием вторичных эхинококковых кист). Такие осложнения требуют уже хирургических вмешательств, сопряженных с собственными метод-специфическими осложнениями в виде эмфиземы или образования абсцессов в легких [20]. Аналогичные наблюдения описаны у больных с печеночными кистами, по поводу которых назначали альбендазол. У них на фоне терапии происходил прорыв эндокист в билиарный тракт (Junghans, собственные наблюдения).

Варианты хирургических операций. Наиболее популярные варианты можно разделить на консервативные и радикальные.

Консервативные вмешательства направлены на стерилизацию и эвакуацию содержимого кист, включая удаление гидатидной мембраны (гидатидэктомия), и удаление части кисты. Эвакуация с гидатидэктомией предусматривает пункцию кисты и частичную аспирацию содержимого, чтобы обеспечить введение в нее сколицидного агента и последующего полного опорожнения. Среди подстерегающих при этом опасностей анафилактический шок [21, 22], химических холангит, повреждение альвеолярной ткани и бронхов, если киста имеет сообщение с билиарным или бронхиальным деревом [23, 24], разлив содержимого кисты в развитием вторичного гидатидоза (с частотой рецидивов 20% согласно сообщениям о вмешательствах при кистах печени [25]) [сила рекомендации B.; качество доказательства II] (см. табл. 5 и 6).

Радикальная операция предполагает полное удаление кисты с резекцией печени или легкого или без резекции. Расположенные на периферии легочные кисты любого размера, а также мелкие или средних размеров кисты в центральных зонах, как правило, удаляются с сохранением в целостности легочной паренхимы. К стандартным радикальным вмешательствам относятся краевая резекция легкого в объеме, не превышающем одного сегмента, а в отношении как легочных, так и печеночных кист – сегментэктомия или лобэктомия. Уменьшить частоту осложнений и рецидивов позволяет тотальная цистэктомия – это идеальное вмешательство [25]. Ее можно осуществить как открытым доступом, так и эндоскопически (Napalkoff) под видеоконтролем [22]. Поскольку в литературе описано ограниченное количество серий случаев с применением эндоскопического подхода, составить исчерпывающее представление о методе и сравнить его с лечением открытым доступом не представляется возможным [26-28]. К резекции печени и сегмент/лобэктомии прибегают редко [14, 29]. Радикальные вмешательства характеризуются меньшими интраоперационными рисками и меньшим количеством осложнений в послеоперационном периоде, а также рецидивов [9, 10, 15, 25, 30]. Консервативные манипуляции предпочтительны при кистах в легких, но при обширном вовлечении в процесс паренхимы легких, тяжелых нагноительных процессах, легочном фиброзе, бронхоэктазах и кровотечениях приходится выполнять радикальные вмешательства в виде сегмент- или лобэктомии [13, 14] [сила рекомендации B; качество доказательств II].

Вспомогательные методы лечения. Ряд вспомогательных мероприятий может благоприятно сказаться на результатах лечения. Тому есть подтверждения.

1)      Профилактика появления вторичных кист.

а) Назначение альбендазола – начало за неделю до хирургического вмешательства и продолжение терапии в течение периода до 3 месяцев после операции [13, 31-33]. К сожалению, никакого универсального подхода в отношении этого не выработано, и эффективность неизвестна [сила рекомендации B; качество доказательств III] (табл. 5 и 6).

б) Защита операционного поля обкладыванием его салфетками, пропитанными сколицидными растворами [9, 14, 30, 34] [сила рекомендации B; качество доказательств III] (табл. 5 и 6).

2)      Профилактика холангита.

а) При печеночных кистах, если производится вскрытие кисты, обязательно выявляют кистобилиарные свищи, окрашивание жидкости желчью, определяют присутствие билирубина в аспирированной жидкости, при необходимости предпринимают антероградную холангиографию [сила рекомендации B; качество доказательств III] (табл. 5 и 6).

б) Если кисты сообщаются с билиарным трактом или бронхиальным деревом (кистобилиарные или кистобронхиальные свищи), строго запрещается вводить в кисты сколицидные растворы.

3)      Обработка остаточной полости.

а) В идеале киста подлежит полному удалению без формирования остаточной полости. Это позволяет избежать нагноения, уменьшает вероятность развития билиарных и бронхиальных свищей, обеспечивает быстрое выздоровление, сокращает сроки пребывания в стационаре [38, 40] [сила рекомендации B; качество доказательств III] (табл. 5 и 6).

б) В тех случаях, когда производят гидатидэктомию, частичную или субтотальную цистэктомию, возникает необходимость в определении тактики по отношению к резидуальной полости. При печеночных кистах риск осложнений уменьшает простое дренирование с отсасыванием и последующим заполнением полости большим сальником (оментопластика) [39]. Когда кисты располагаются в легких, облитерации остаточных полостей добиваются посредством капитонажа путем наложения множественных кисетных швов, начиная с самого дна и последовательно двигаясь к поверхности [38, 40] [сила рекомендации B; качество доказательств III] (табл. 5 и 6).

Степень риска, преимущества и безопасность методов. Главное преимущество при резекции кисты в немедленном эффекте – наступает выздоровление. При кистах в печени чем радикальнее вмешательство, тем выше интраоперационный риск и меньше частота рецидивов; положение обратное, если выбирается более консервативный подход [41]. Согласно последним данным в большинстве случаев консервативная хирургия, как будто бы, предпочтительнее при легочных кистах. Радикальной операции отдают предпочтение только при очень обширном поражении легких.

Чрезкожные вмешательства. Чрезкожные манипуляции при внутрибрюшных эхинококковых кистах начали применять в середине 80-х годов [42]. Метод, первоначально воспринятый со скепсисом, впоследствии при некоторых вариантах кистозной стадии эхинококкоза стал рассматриваться как привлекательная альтернатива оперативному лечению и лечению с применением производных бензимидазола. Посредством чрезкожной манипуляции достигается цель, которая заключается в разрушении герминативного слоя сколицидным средством, а иногда и в удалении всей эндокисты.

Разрушение герменативного слоя – ПАИР-манипуляция. К первому чрезкожному вмешательству прибегли, имея целью пропунктировать кисту, аспирировать жидкость, инъецировать в кисту сколицидный раствор и вновь аспирировать (реаспирировать) содержимое (ПАИР) [43, 44].

Методика классической ПАИР-манипуляции широко известна [43, 44]. Уже опубликовано несколько работ по наблюдению серий случаев с описанием основных этапов с небольшими вариациями в выполнении [45-47]. Согласно литературным данным техника применяется все чаще и чаще [45], однако, как и в отношении всех других лечебных подходов при эхинококкозе, никакого систематического анализа, который бы удовлетворял по всем параметрам пока не проведено [49].

В литературе представлено только два рандомизированных испытания [50, 51]. В большинстве работ сроки наблюдения слишком малы, и в такой ситуации частоту рецидивов в отдаленном периоде определить невозможно. В трех исследованиях наблюдение проводили 3 года [46, 52, 53], а в двух других – 4 года [27, 54].

Согласно данным Rhuroo и сотр. [51] оказалось, что ПАИР-манипуляция в комбинации с применением производных бензимидазола до и после вмешательства столь же эффективна, как и хирургическая операция с дренированием кисты, но сопряжена с меньшим количеством осложнений и меньшими материальными затратами. В недавно опубликованной статье из Турции авторы отразили итоги работы одного из медицинских центров, где за 10 лет было пролечено 355 больных. Авторы сравнили результаты хирургических операций, лапароскопических вмешательств и чрезкожных пункций. ПАИР-манипуляция ими расценена как эффективный и безопасный метод лечения эхинококкоза [27].

Giorgio и сотр. [54] показали, что ПАИР-манипуляция при множественных кистах полного излечения (солидификации, т.е. перехода в стадии CE4 или CE5) добиться не позволяет и в 30% случаев приводит к внутрикистозному рецидиву, требует до четырех повторений процедуры.

Smego и сотр. [55] провели метаанализ 21 исследования, в котором участвовало 769 больных. По поводу печеночных кист числом 1072 специалисты осуществляли ПАИР-манипуляцию. Результаты были сопоставлены с данными по 952 больным, пролеченным в тот же период времени оперативным путем. Последние составили группу «исторического контроля». Согласно выводам по метаанализу частота клинического и паразитологического излечения среди больных, которым выполняли ПАИР-манипуляцию с химиотерапией, оказалась выше, чем среди больных, пролеченных хирургически. При сравнении с когортой пролеченных ПАИР-манипуляцией количество рецидивов, тяжелых (анафилаксия, билиарные свищи, инфицирование кист, абсцедирование в печени и брюшной полости, сепсис) и менее тяжелых осложнений, смертельных исходов зафиксировано больше среди больных, перенесших операции. Средняя продолжительность госпитализации среди первых составила 2,4 дня, а в контрольной группе хирургических больных – 15,0 дней.

Освещенные результаты, безусловно, интересны, но работе присущи те же слабые стороны, которые заложены в исследованиях из числа тех, что вошли в метаанализ, а именно: малая численность больных в сериях случаев, ретроспективность, повторное попадание каких-то больных в группы участников нескольких исследований, короткие периоды наблюдения и т.п. [49].

Giorgio и сотр. [54], Kabaalioglu и сотр. [56] сообщили о неизменно неудачных исходах при выполнении ПАИР-манипуляций в случае с мультивезикулярными кистами (категории CE2 и CE3b). Эти факты заставляют клиницистов проводить ПАИР-манипуляцию только при унилокулярных кистах с фиксированными внутренними кистами (эндокистами) или без таковых. По этой причине кисты категорий CE2 и CE3b в настоящее время обычно пунктируют инструментами с режущими свойствами или катетерами большого диаметра. Они более эффективны [сила рекомендации A/B; качество доказательств I/II] (табл. 5 и 6).

Риски, выгодные качества и безопасность. При выполнении чрезкожных манипуляций среди главных опасностей анафилактический шок, вторичный эхинококкоз из-за разлива кистозной жидкости и химический холангит, обусловленный попаданием сколицидного раствора в билиарное дерево. Критически важно на месте иметь все возможности для реанимации, тщательно выбирать безопасный доступ к кисте и проводить профилактику бензимидазолами до и после вмешательства, а также заранее, т.е. до введения любого сколицидного агента, исключать наличие соустья между кистой и желчевыводящим трактом.

Никаких систематических оценок, предметом которых были бы побочные эффекты различных вариантов чрезкожных вмешательств, до настоящего времени предпринято не было. Исключение составляют два предварительных обзора [48, 57].

Скрининговому анализу подвергли 96 публикаций с информацией об осуществлении чрезкожного дренажа 4209 кист у 3005 больных [48]. В 166 случаях пункцию осуществляли в диагностических целях и в 4043 случаях – в лечебных. В табл. 2 перечислены тяжелые и нетяжелые осложнения манипуляции. Список литературы представлен в источнике 48.

Таблица 2
Количество осложнений и рецидивов при проведении чрезкожных вмешательств
(1983-2004 г.)

	Число пропунктированных кист	Количество осложнений	Процент осложнений
Смертельные исходы из-за анафилактического шока	4209	2	0,047
Тяжелые осложнения*	4209	16	0,38
Легкие осложнения**	4043	268	6,62
Рецидивы ***	3830	49	1,27

*К тяжелым осложнениям отнесены смерть, анафилактический шок, химических холангит, а также вторичный эхинококкоз, обусловленный разливом содержимого кисты.
**Легкие осложнения (перечислены в тексте) описаны только при пункциях кист в терапевтических целях.
*** Частота рецидивов (перечислены в тексте) указана только в отношении пункций кист в терапевтических целях. Данные по частоте рецидивов доступны только на основании результатов пункций 213 кист.

Таблица 3
Анатомическая локализация пропунктированных кист

Локализация кист	Количество	Процент
Печень	2278	54,1
Легкие	19	0,4
Почки	23	0,54
Селезенка	21	0,5
Поджелудочная железа	4	0,09
Брюшная полость (абдоминальные)	1636	38,86
Щитовидная железа	3	0,07
Паращитовидные железы	1	0,023
Ретроорбитальные	1	0,023
Спинальные	7	0,16
Молочные железы	4	0,09
Мягкие ткани	12	0,28
Прочие варианты (грудная клетка, кости, мягкие ткани, щитовидная железа, молочные железы, позвоночник)	168	3,4
Нет информации	32	0,7

Следует учесть, что статистические суммированные данные по опубликованным статьям, представленным в табл. 2, нужно интерпретировать с осторожностью. Итоговая информация отсутствует по 213 кистам, из числа тех, что упоминались в 19 источниках. Все это, как и гетерогенность исследований, уменьшает ценность статистических данных. Искажения, связанные с опубликованием материалов, имеют особое значение, поскольку, по всей видимости, отрицательные результаты своего отражения в статьях не находили. Что касается тяжелых жизнеугрожающих осложнений (например, анафилактического шока), необходимо было бы досконально знать все обстоятельства на тот момент, когда возникло фатальное событие. Это позволило бы избежать дискредитации потенциально полезной методики [58] по причинам, которые обусловлены непосредственно условиями проведения вмешательства. Важно четко определиться с тем, что необходимо для безопасного выполнения ПАИР-манипуляции. Ни в одной из 96 работ не нашлось ни одного упоминания о вторичном эхинококкозе, который возникает из-за разлива кистозной жидкости. Неясно, является ли это следствием очень качественного выполнения процедур, профилактического применения альбендазола или неполноценного освещения проблемы, тем более, период наблюдения всегда был коротким и иногда применялись недостаточно точные методы визуализации. Кроме прочего, на безопасность и эффективность чрезкожных вмешательств, безусловно, влияет анатомическое расположение кист. Чрезкожная процедура особенно приемлема при печеночных и внепеченочных абдоминальных кистах, включая перитонеальные. Доступными оказывались также кисты, расположенные в других местах (табл. 3), важное значение это имело в тех случаях, когда непункционные методы не давали эффекта. Ряд локализаций малодоступны в принципе, например, если иметь в виду отдаленные результаты, попытки пропунктировать через кожу спинальные или параспинальные кисты терпят неудачу. Хорошо известно, что кисты с таким расположением, если радикальная хирургическая операция оказывается неприемлемой, вообще плохо поддаются лечению [59].

В очень небольшой степени дана оценка чрезкожной методики, когда герментативный слой разрушают высокой температурой – радиочастотной термической абляцией. При выполнении данной процедуры используют такие же игольчатые электроды, как и для локального воздействия на гепатоцеллюлярные карциномы. Опыт с применением радиочастот остается весьма ограниченным [60, 61], да и предварительные сообщения оптимизма не внушают, т.к. почти во всех пролеченных случаях кисты рецидивировали через несколько месяцев [62].

Другие чрезкожные методики. Такие варианты лечения остаются для случаев, когда дренировать кисту затруднительно или когда после ПАИР-манипуляции слишком велика вероятность рецидива (мультивезикулярные кисты и кисты с преимущественно солидным содержимым и с дочерними кистами). Методики основаны на аспирации солидного содержимого кисты, герминативного и ламинарного слоев через катетер или специальные инструменты с большим просветом. На сегодняшний день известно о двух вариантах такого подхода: метод катетеризации [63] и модифицированные методы катетеризации, т.е. речь идет о чрезкожной эвакуации, том или ином модифицированном методе катетеризации и методах с применением расширяющегося многофункционального троакара (см. ниже) [сила рекомендации C; качество доказательств III] (табл. 5 и 6).

На 32 больных Saremin и McNamara [64] применили режуще-аспирирующее устройство с широким просветом. Цель преследовалась в том, чтобы фрагментировать и эвакуировать дочерние кисты и ламинарную мембрану. Двухгодичное последующее наблюдение продемонстрировало большой процент успешных исходов (90%) при низкой частоте серьезных осложнений (3%). По отношению к другой группе больных [65] применили инструмент под названием «расширяющийся многофункциональный троакар». Пришлось иметь дело с 699 мультивезикулярными абдоминальными кистами. Данный инструмент, подсоединенный к прибору, обеспечивающему аспирацию, использовали для экстракции эндокист, дочерних кист и всего остального, что содержалось в кистах. После аспирации полость промывали 10-20% раствором соли и, если было необходимо, осуществляли кюретаж. Катетер оставляли в полости на 2-3 дня. В итоге не зарегистрировано ни одного смертельного исхода, но в четырех случаях анафилактических реакций избежать не удалось. Частота рецидивов при 3-летнем наблюдении составила 2,3% in situ и 1% с другой локализацией.

Haddad и сотр. [67] по поводу 9 солидных кист, содержавших в себе дочерние кисты, под УЗИ-контролем применяли предназначенный для отсасывания катетер Sonneberg большого диаметра (14-Fr) [66]. Специалисты эвакуировали содержимое кист и промывали их гипертоническим раствором хлорида натрия. За 15 месяцев наблюдения не было зафиксировано ни смертельных исходов, ни тяжелых осложнений, ни рецидивов.

Schipper и сотр. [67] посредством чрезкожной эвакуации через катетер пролечили 12 больных с уни- и мультивезикулярными кистами, включая осложненные. Аспирацию и эвакуацию осуществляли через катетер 14-го размера (14-Fr). Кисто-билиарные свищи устраняли с помощью эндопротезов, которые вводили в общий желчный проток эндоскопически. За период наблюдения, в среднем составивший 17,9 мес (от 4 до 30 мес), 7 кист исчезли полностью и 5 уменьшились в размерах. Основными осложнениями при выполненных вмешательствах были формирование кисто-билиарных свищей и развитие вторичной инфекции. Эти осложнения увеличивали период госпитализации с 11,5 дней (от 8 до 14 дней) до 72,3 дней (от 28 до 128 дней).

Недавно Akhan и сотр. [68] сообщили о результатах лечения больных, у которых было в общей сложности 6 эхинококковых кист в мышцах. Авторы осуществляли модифицированную катетеризацию. Среднее время катетеризации составило 13,7 дней (от 1 до 54 дней). В результате удалось добиться уменьшения объема кист в среднем на 96,1%. За период наблюдения в среднем 34,8 мес (от 6 мес до 57 мес) никаких признаков реактивации процесса не зафиксировали [сила рекомендации C; качество доказательств III] (табл. 5 и 6).

Медикаментозное лечение. В период с 1984 г. по 1986 г. ВОЗ инициировала первую попытку в мультицентровом исследовании провести непосредственное сравнение эффективности альбендазола и мебендазола и активно в этом исследовании участвовала. Лекарства назначали в соответствии с единым стандартным протоколом [69]. Поскольку возможности доступных в ту пору методов наблюдения за больными были ограниченными, результаты проведенной работы можно рассматривать как базисные. Важно, что согласно итоговым клиническим данным оба препарата оказались очень похожими друг на друга. При этом учитывалось, что число пролеченных больных было ограниченным. Различие препаратов заключалось в несколько большей длительности лечения и в необходимости применять более высокие дозы при использовании мебендазола.

Интерес к тщательному выяснению значимости лекарственной терапии эхинококкоза, подкрепленный все возрастающей доступностью ультразвукового метода и лучшим пониманием получаемой визуальной картины, заставил предпринять ряд клинических исследований, в которых эти новые возможности в оценке эффекта от лекарственной терапии можно было бы взвесить еще более объективно. Появилась возможность проанализировать сведения за 5 лет о 253 больных, у которых было выявлено 456 кист [70] (табл. 4). Полученные данные компания SmithKline и ее французское подразделение (GlaxoSmithKline) использовали при подаче европейского заявления на лицензирование по применению альбендазола в лечении эхинококкоза. Хотя фактическая база страдала ограниченностью, регистрация предусматривала стандартизацию лечения – три курса по месяцу с перерывами в 14 дней между курсами. Утверждение именно такой схемы произошло в условиях недостатка сведений о токсичности препарата в отдаленные сроки. Это, однако, не препятствовало тому, что другие группы больных продолжали лечиться по другим схемам. В конце концов суммировали данные по варианту с непрерывным курсом. В наибольшей мере этим вопросом занимался Teggi и сотр., работавшие в Риме [71].

Что касается последних лет, вопрос о продолжительности терапии проанализирован ретроспективно по описанию больших серий случаев. Автор – Horton [72]. База данных, собранная 12 лет назад, существенно расширилась (табл. 4). При большем количестве наблюдений представилась возможность показать, что число больных с очевидным улучшением, как клиническим, так и по результатам лучевых методов исследования (доказательства лекарственного влияния на кисты), возрастает с увеличением длительности лечения, в то время как доля больных с излечением (исчезновение или кальцификация кист) существенно не меняется. Ясно, что терапия продолжительностью менее 3 мес давала эффект меньше, чем тот, который можно было бы считать оптимальным. С другой стороны, результаты, когда курс продолжался более 6 мес, оказываются завышенными, т.к. клиницисты настроены на более длительные курсы. Отчасти данное впечатление создалось благодаря более продолжительным периодам динамического наблюдения. Это показательно на примере работы Nahmias и сотр. [73]. Они наблюдали больных длительно (3-5 и более лет). По завершении лечебного курса кисты не переставали изменяться, что в конечном счете по истечении 5 и более лет выливалось в высокий процент излеченности. К сожалению, исследование было слишком мало, и в нем не было контрольной группы, что не позволило определить, насколько значима была спонтанная инволюция кист на фоне общих изменений. И опять исследование оказалось слишком малым, контрольная группа отсутствовала, возможности определить степень значимости спонтанной инволюции по отношению к выявленной динамике инволюции предоставлено не было.

Таблица 4
Суммарно представленные сведения об эффективности: два обзора результатов по определению эффективности альбендазола, разделенные во времени 8 годами

	Количество больных	Исход с выздоровлением (%)	Исход с улучшением (%)	Исход без изменения или с ухудшением (%)
1989 г.
Больные	253	28,5	51,0	20,5
Кисты	456	35,1	41,0	23,9
1997 г.
Больные	1369	32,4	43,7	23,9
Кисты	3347	24,6	48,0	27,5

Приводится по Horton [70, 72].

Уже много лет ведется спор вокруг вопроса о том, не переходят ли кисты в стадию кальцификации самостоятельно. В связи с этим встает следующий вопрос: может быть, необходимости в каких-либо вмешательствах вовсе нет? В затронутом ракурсе важно упомянуть два исследования. В стремлении найти ответы на поставленные вопросы, Keshmiri и сотр. [74] изучили динамику кист у пролеченных альбеназолом и у тех, кто лекарство не получал. По крайней мере в краткосрочной перспективе, эффект от терапии очевиден: примерно у 80% из числа пролеченных и только у 13% в контрольной группе было отмечено изменение кист. Аналогичным образом Gil-Grande и сотр. [75] провели исследование, связанное с участием хирургов. Альбендазол использовали в двух дозировках. Сравнение производили с контрольной группой, которая никаких лекарств не получала. Ситуацию оценивали в момент проведения операции, а содержимое кист эвакуировали и определяли их жизнеспособность путем микроскопии с суправительной окраской после инокуляции в организм мышей. Сопоставляли также ультразвуковые характеристики кист. Ученые показали, что медикаментозное лечение отчетливо влияло на жизнеспособность паразита и его способность к инфицированию мышей, причем этот эффект оказался выраженным в тем большей мере, чем продолжительнее был курс терапии. Более того, указанная закономерность хорошо коррелировала с данными УЗИ [сила рекомендации B; качество доказательств II] (табл. 5 и 6).

Однако немало весьма существенных вопросов остаются открытыми. Какова оптимальная продолжительность лечения? Существует ли какая-нибудь зависящая от стадии развития кист разница в ответе на медикаментозное воздействие? Как стадия соотносится с биодоступностью карбаматов бензимидазолов и их активных метаболитов в месте их действия (т.е. внутри кист)? Действительно ли цифры, характеризирующие частоту рецидивов, отражают результат именно длительного, а не краткого, наблюдения за больными? До какой степени и как часто кисты подвергаются обратному развитию без лечения? Ни одна из опубликованных работ не дает ясной картины, которая отражала бы эффективность бензимидазолов самих по себе. Невозможен даже метаанализ опубликованных исследований [70, 73-95] из-за их чрезвычайной гетерогенности и большого перехлеста данных по одной когорте больных с данными по другой из числа нашедших отражение в разных публикациях. Исследования варьируют в очень широких пределах по параметрам включения и невключения, стадиям развития кист, критериям в определении успешности и безуспешности терапии, системам динамического наблюдения за больными, сроками наблюдения. Для того чтобы разрешить проблемы и собрать максимально возможное количество данных, из числа накопленных за десятилетия, в Хайдельберге в 2005 г. было инициировано интересное исследование (EchinoMEDREV). Задача состояла в повторной оценке данных по каждому больному, вошедшему в опубликованные исследования. В настоящее время происходит сбор и анализ всей информации. Результаты ожидается получить в 2008 г. (T. Junghanss, личные контакты).

Никто пока еще не задался целью заняться оценкой местной специфики. Возможно ли в ближайшем будущем вообще проведение лечебных мероприятий в бедных странах и регионах с точки зрения доступности лекарств, следования рекомендованным схемам лечения, обеспечения условий для длительного наблюдения и денежных затрат?

Ряд нерешенных пока проблем, касающихся лекарственной терапии, требует еще более основательной проработки – речь о важных клинических и фармакологических аспектах, касающихся действия карбаматов безимидазола. Абсорбция двух представителей этого класса веществ – альбендазола и мебендазола – в организме человека очень вариабельна и ограниченна, она колеблется в пределах от 5% до 20%. Всасывание происходит в основном в тонкой кишке, и оба препарата почти полностью метаболизируются еще до того, как попадут в общий кровоток. Эффект первого прохождения проявляется на уровне кишечной стенки [96]. Ключевой аспект, определяющий различие двух препаратов, заключается в том, какие метаболиты образуются в результате этого. Так, альбендазол сначала превращается в сульфоксид альбендазола, активное вещество с антигельминтным действием, а затем – в относительно неактивный сульфон. Мебендазол, в свою очередь, конвертируется в целый ряд малоактивных гидроксилированных производных. Таким образом, по всей видимости, эффективными могут оказаться только очень высокие дозы мебендазола; вещество при таком условии фактически заполоняет все точки, где происходят химические преобразования, что позволяют активному исходному препарату прорваться в системный кровоток или создать приемлемо высокие концентрации метаболитов. Альбендазол, по-видимому, оказывается более эффективным в гораздо меньших суммарных дозировках, поскольку из него образуется активный метаболит, который сразу попадает в циркуляцию. Таким образом, альбендазол, по большей части, играет роль пролекарства. С учетом гораздо более высокой липофильности обоих веществ, прием лекарств с жирной пищей способствует абсорбции [97], и это следует иметь в виду при разработке улучшенных форм препаратов.

Общий взгляд на всю информацию по медикаментозному лечению больных заставляет прийти к выводу, что без увеличения активности препаратов за счет изменения и совершенствования их состава или разработки совершенно нового вещества с большей эффективностью одна лишь химиотерапия сама по себе не может рассматриваться как способ лечения.

Пока что в целях повышения системной доступности имеющихся безимидазоловых производных ограничивались лишь рекомендацией принимать препараты с жирной пищей [97], включали в состав капсул липосомы [98] и эмульсию из соевого масла [99]. Два последних варианта коммерческого интереса не составили. К терапии пытались добавлять циметидин [100] и празиквантель [101], но получали неоднозначные результаты. Попутное назначение других лекарств только лишь с целью повысить биодоступность не беспроблемно – требуется осторожность.

Профиль безопасности, риски и преимущества. Карбаматы безимидазола – самые безопасные препараты с антигельминтным действием, но только, когда терапию проводят недолго [72, 102]. Складывается совсем другая ситуация, если курсовой прием должен быть длительным. Хотя информации недостаточно, но на сегодняшний день можно отметить, что побочные эффекты рассматриваемого класса лекарств проявляются и клинически, и в изменении лабораторных показателей. Самый частый побочный эффект, по-видимому, это алопеция. Хотя ответственный за алопецию фактор неизвестен, ее отмечают в 1-5% случаев. Нередки также желудочно-кишечные расстройства, но обычно они не настолько выражены, чтобы прерывать лечение.

Из хорошо изученных явлений при длительном лечении эхинококкоза бензимидазолами повышение активности печеночных ферментов. В большей или меньшей степени такой побочный эффект регистрировали у 20% больных, и на основании этого препарат часто отменяли. Логично было предположить, что бензимидазолы потенциально гепатотоксичны. Безусловно, у части больных повреждение печеночных клеток, действительно, возникает [75, 103], но в большинстве случаев повышение активности ферментов не слишком высокое, не прогрессирующее и исчезающее при отмене лекарств. Тщательный анализ клинических ситуаций, когда такое повышение регистрировали, позволяет предположить, что данное явление не следует расценивать как простое воздействие лекарства на печень. Так, например, повышения практически не отмечают при лечении нейроцистицеркоза [104]. Курс при цистицеркозе намного короче, однако есть и другой факт: ферменты печени редко меняются при лечении эхинококковых кист с внепеченочной локализацией. Было высказано предположение, что рассматриваемый эффект – следствие локального высвобождения антигенов, обусловленного повреждением паразита лекарством. Ретроспетивный анализ, касавшийся функции печени, выполненный Teggi и сотр., показал, что у 85% больных с выявленным повышением активности ферментов имело место паразитарное поражение именно печени и, более того, у значительно большего числа больных с повышенной активностью ферментов, отмечались структурные изменения в кистах (98,4% против 67,1%; Р=0,0001). Другие авторы указывали, что у многих больных после начального подъема активности печеночных ферментов показатели активности стабилизировались или даже снижались. Таким образом, необходимо к ведению больного подходить со всей тщательностью, контролировать его печеночные пробы и, если активность ферментов не нарастает, отменять лечение не стоит.

По аналогии с описанным при назначении обоих препаратов упоминали больных с развитием апластической анемии [107]. Здесь также в большинстве случаев осложнения можно избежать, если проводить тщательное мониторирование.

И наконец, следует иметь в виду, что продолжительный прием бензимидазолов угрожает плоду в первый триместр беременности, поэтому по возможности во время всего гестационного периода от приема антигельминтных средств нужно воздерживаться, а в отношении всех женщин детородного возраста скрининговыми методами целесообразно заранее выяснять, нет ли беременности. Между тем, какое-то количество случайных назначений имело место, и при этом пока никаких нежелательных последствий не было зафиксировано [108], однако оценить степень риска по отношению к плоду, все равно, не получится.

Динамическое наблюдение («наблюдаем и ждем»). Такой подход в отношении некоторых типов кист, как оставить их в покое, без лечения и ограничиться только наблюдением, имеет под собой два обоснования: 1) довольно большой процент кист консолидируется и кальцифицируется без лечения (т.е. они становятся полностью неактивными) [74, 109] и 2) кисты на такой стадии развития, если «ведут себя» спокойно (не влияют на работу органа и не вызывают дискомфорта), так в спокойном состоянии и остаются или стабилизируются в еще большей степени [110]. Долговременное наблюдение за больными с помощью визуализирующих методов, особенно ультразвуковой аппаратуры, в которой не используется ионизирующее излучение и легко осуществляется воспроизведение, усилило нашу убежденность в том, что мы вправе значительной доле пациентов предложить нечто неожиданное – вообще никакого лечения. Такому решению, однако, должно предшествовать определяющее ситуацию долгое наблюдение с помощью ультразвука. Скорее всего, потребуется 10 лет. Впрочем, вновь приходится констатировать, что публикации на эту тему далеки от совершенства. Столь привлекательный подход в отношении больных с кистами, далеко зашедшими в своем развитии, требует формальной оценки. Необходимо определить показания к нему и ограничения [сила рекомендации B; качество доказательств III] (табл. 5 и 6).

Таблица 5
Градация Американского общества инфекционистов (сила рекомендаций)

	Сила рекомендаций
A	Четкие доказательства в поддержку рекомендации
B	Менее четкие доказательства в поддержку рекомендации
C	Слабые доказательства в поддержку рекомендации
D	Не в полной мере очевидные свидетельства в противовес рекомендации
E	Четкие свидетельства в противовес рекомендации

ОБСУЖДЕНИЕ

Эхинококкоз – сложная болезнь с точки зрения помощи пациентам. Более того, по ряду причин добиться полного излечения бывает весьма затруднительно. Сам по себе патологический процесс сложен, заключается в эволюции и незаметном росте кист. За этим следует инволюция, по ходу которой паразит медленно отмирает, оставляя после себя уплотненную, часто кальцифицированную кисту или рубец. Каждая из последовательно сменяющих друг друга стадий активного развития кист несет в себе специфические риски серьезных, а иногда и угрожающих жизни осложнений. В отношении любой болезни со сложным патогенезом на принцип «один размер годится всем» ориентироваться нельзя, поэтому клиницист всегда должен учитывать стадию болезни. Данное положение выливается в разработку широкого спектра лечебных подходов со столь же богатым набором требующих тренировки технологических нюансов, необходимых для реализации этих подходов. Это в свою очередь вводит в противоречие технические и экономические аспекты, когда речь заходит о странах с ограниченными ресурсами, где очень велик поток пациентов, и есть проблема в том, что врачи плохо знакомы с эхинококкозом, редко встречаясь с болезнью.

В том, чтобы применялись новые методы лечения, решающую роль играет визуализация. Огромные успехи инструментальных методов в визуализации эхинококкоза во многом способствовали согласованному пониманию стадийности в развитии кист и определению корреляции между ультразвуковой картинкой и жизнеспособностью паразита. Для подкрепления этого фактическим материалом необходимо приложить значительные научные усилия [112]. Весьма важно научиться заранее предсказывать возможные осложнения, особенно те из них, которые связаны с образованием кистобилиарных и кистобронхиальных свищей [113]. Сложности с доступностью аппаратуры для ультразвуковых исследований и условий для обучения могут возникать в развивающихся странах. Как вариант решения проблемы следует рассматривать использование выездных бригад хорошо обученных специалистов с надежной аппаратурой. В богатых странах проявляет себя другая тонкость – недостаток опыта из-за того, что болезнь редка. В данной ситуации выход в создании специализированных центров по работе с соответствующими больными.

Выбор лечебной тактики в зависимости от визуальной картины и стадии развития паразита. По всему миру большинство клиницистов в лечении рассматривают только хирургический подход, и большая часть пациентов в эндемичных странах никакого лечения не получает, если только не разовьются осложнения. Перспективы для более широкого применения и доступности медикаментозной терапии (альбендазол, мебендазол), чрезкожных вмешательств и варианта в форме «наблюдения и ожидания» при современных инвестициях в якобы не заслуживающую внимания болезнь слабы.

Несколько групп клиницистов в разных местах мира под эгидой ВОЗ IWGE не устают собирать информацию о достижениях в ведении больных эхинококкозом [114]. Численность выборок по исследованиям неизменно оказывается малой, часть больных в выходящих последовательно работах переходит из одной когорты в другую, многие исследования носят ретроспективный характер, и часто отмечаются погрешности в дизайне и проведении работ. Объединение данных по опубликованным исследованиям для реализации метаанализа затруднительно из-за непреодолимой гетерогенности в дизайне и способах их проведения. Тем не менее [112] IWGE в 1996 г. сумела выпустить специальное руководство [114]. Градация в этом руководстве рекомендаций ВОЗ от Американского общества инфекционистов представлена в таблицах 5 и 6. В них выбраны обозначения B-C в отношении силы рекомендаций и II-III – качества доказательств.

В некоторых регионах рекомендации чуть отстали от текущей практики различных клинических групп и центров, особенно в том, что относится к расширению показаний для чрезкожных вмешательств, медикаментозной терапии и выжидательной тактики («наблюдаем и ждем»).

Таблица 6
Градация Американского общества инфекционистов (качество доказательств)

	Качество доказательств
I	Доказательство по результатам одного и более оптимально рандомизированных контролируемых испытаний
II	Доказательство по результатам одного и более хорошо разработанных клинических испытаний без рандомизации; когортных исследований или аналитических исследований по типу случай-контроль; по описаниям разновременных серий случаев; по важным результатам неконтролируемых экспериментов
III	Доказательство на основании мнения уважаемых ученых, основанное на клиническом опыте, описательных исследованиях или докладах профильных комитетов

 Таблица 7

Список осложнений, которые потребовали вмешательств, выходящих за рамки обычного протокола лечения

Кистобилиарные свищи

+ билиарная обструкция/билиарный холангит

Бактериальные абсцессы

Кистобронхиальные свищи

+ бронхиальная обструкция

Бактериальные абсцессы

Вторичные бактериальные инфекционные процессы

Абсцессы печени (с возможностью чрезкожного дренирования)

Абсцессы печени (с возможностью лечения антибиотиками и хирургического дренирования при необходимости)

Разрыв кисты

+ анафилаксия

+ вторичная диссеминация

Создается новое обновление руководства, но пока его еще нет. Накопление опыта в том, что касается разделения кист по классам и динамического наблюдения за кистами с помощью ультразвука, все больше помогает врачам подбирать оптимальную лечебную тактику в отношении каждой из стадий развития кист. К сожалению, приходится констатировать, что мы все еще далеки от создания алгоритма лечения, в котором можно было бы четко указать конкретные цифры, характеризующие тот или иной метод лечения (имеются в виду надежные параметры и интервалы достоверности, которые характеризовали бы способность метода быть эффективным и степень его эффективности, частоту рецидивов, побочных эффектов и выгоду в стоимостном выражении).

В том чтобы реализовать столь значимые замыслы, остается необходимость в хорошо спланированных испытаниях, в которых обязательно должны учитываться местные условия. Кроме того, больные с осложненными кистами и с кистами высокого риска, способными осложниться на фоне проводимого лечения, требуют разработки индивидуального лечебного плана (табл. 7).

Лечебные подходы в соответствии со стадией развития кист и ресурсами системы здравоохранения в конкретной стране. Естественно, мы осознаем сложности, связанные с текущей практикой в лечении больных эхинококкозом и ситуацией, которую определяет не слишком надежная доказательная база. Тем не менее мы предприняли попытку обобщить наши предложения с учетом стадии развития кист и возможностей разных систем здравоохранения (табл. 8). Необходимо учитывать, что изложение в данном случае основывается лишь на мнении экспертов. Наша цель состоит в том, чтобы предложить наилучшие варианты лечения больного на тот период, пока формально не будут апробированы актуальные на сегодняшний день алгоритмы, и не будет реализован приемлемый дизайн клинических испытаний.

На пути к прогрессу. Интерес к эхинококкозу должен возрасти на фоне повышенного внимания и с нововведениями по отношению к орфанным болезням (в богатых странах), как и к ранее пренебрегаемой патологии (в бедных странах). И то и другое направленны на увеличение финансирования очень важных клинических исследований, включение государственно-частных партнерских отношений в разработку новых лекарств и других материалов для использования в лечении, а также на понимание медицинским руководством потребности уделять больше заботы больным эхинококкозом.

Если нужна корректная оценка урона от рассматриваемой патологии, важно кроме прочего, получить надежные эпидемиологические данные [2]. Их можно извлечь из популяционных обследований и анализа госпитальных регистрационных документов, там, где все это доступно [115].

До того как совершатся великие прорывы, не помешает нащупать промежуточные решения. В тех странах, где эхинококкоз относится к редким болезням (т.е. там, где частота заражения и тяжесть заболевания низкие) больных должны лечить в специализированных центрах многопрофильные команды. Достаточно иметь всего несколько таких центров на страну. Только при этом условии накопленный опыт можно будет обратить на благо больных. Соответственно, появится возможность долговременного наблюдения за больными, что весьма важно, чтобы вовремя реагировать на рецидивы.

Задача многократно осложняется в странах с высокой заболеваемостью эхинококкозом. Так происходит из-за чрезвычайно большого, почти непреодолимого разрыва между медицинскими затратами на лечение эхинококкоза и имеющимися ресурсами. Наилучшим решением в такой ситуации могло бы быть создание консультативных центров, с мобильными бригадами в их составе, которые могли бы обеспечивать диагностику и лечение, как и длительное динамическое наблюдение, причем на минимальном удалении от того места, где проживают больные.

И опять встает вопрос о проведении больших, хорошо продуманных клинических испытаний, направленных на разработку лечебных алгоритмов, адаптированных к местным условиям, при том, что последние разняться в крайне широких пределах, но больные должны получить лечение в любом случае.

К эхинококкозу относятся все те же проблемы, которые свойственны другим заболеваниям, обделенным вниманием. Из этого списка эхинококкоз давно пора бы вывести.

Таблица 8
Варианты лечения в соответствии со стадией развития кисты (неосложненной) и уровня развитости системы здравоохранения

	Текущая практика
	Операция	Чрезкожные вмешательства	Лекарственная терапия	Возможные схемы	Условия
CE1	⚫	⚫	⚫	ПАИР + АБЗ, если >5 см Только АБЗ, если <5 см	Достаточные
	⚫		⚫	***	Ограниченные
CE2	⚫	⚪		ЧК, но не ПАИР + АБЗ Операция + АБЗ	Достаточные
	⚫			***	Ограниченные
CE3a*	⚫	⚫	⚫	ПАИР + АБЗ, если >5 см Только АБЗ, если <5 см	Достаточные
	⚫			***	Ограниченные
CE3b**	⚫	⚪	⚫	ЧК, но не ПАИР + АБЗ Операция + АБЗ	Достаточные
	⚫			***	Ограниченные
CE4 и CE5	Рассматриваемые как неактивные, лечению не подлежат — наблюдаем и ждем

* Киста с отслоенными оболочками (симптом «водяной лилии»).
** Киста с дочерними кистами в плотном матриксе.
*** В условиях ограниченных возможностей для реализации в приемлемом качестве и стоимостном выражении по объективным причинам все три подхода (т.е. чрезкожные вмешательства, операция и альбендазол) в равной степени трудны. Эхинококкоз делит судьбу с другими болезнями, которым уделяется слишком мало внимания, и это заставляет задумываться о специфических подходах, которые соответствовали бы уровню развития медицины на местах.
⚫ — используемый метод
⚪ — редко используемый метод

 Перевод: Демичев С.В.

Дата предоставления рукописи – 29 августа 2007 г. Дата принятия к публикации – 13 апреля, 2008 г.

Конфликты интересов: Some of the authors wish to disclose that they hold stock in GlaxoSmithKline, makers of albendazole. This statement is made in the interest of full disclosure and not because the authors consider this a conflict of interest.

Financial support: TJ, EB, and AMS are supported by the European Union Grant INCO-CT2004-509102 (EchinoNET).

Authors’ addresses: Thomas Junghanss, Section of Clinical Tropical Medicine, University Hospital Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 324, 69120 Heidelberg, Germany, Tel: 49-06221-564904, Fax: 49-06221-565204, E-mail: thomas.junghanss@urz.uni-heidelberg.de. Antonio Menezes da Silva, Serviço de Cirugia Geral e Digestiva, Hospital de Pulido Valente, Alameda das Linhas de Torres 117, 1769-001 Lisbon, Portugal, Tel and Fax: 35-12175-87232, E-mail: mensilvapt@yahoo.com. John Horton, Tropical Projects, 24 The Paddock, Hitchin, Hertfordshire SG4 9EF, UK, Tel: 44-1462-451618, E-mail: Hedgepigs@aol.com. Peter L. Chiodini, Department of Clinical Parasitology, Hospital for Tropical Diseases, London, and Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Capper Street, London WC1 6JA, UK, Tel: 44-20-7387-4411, Fax: 44-20-7383-0041, E-mail: peter.chiodini@uclh.nhs.uk. Enrico Brunetti, Division of Infectious and Tropical Diseases, S. Matteo Hospital Foundation, University of Pavia, Via Taramelli 5, 27100 Pavia, Italy, Tel: 39-0382-502619, Fax: 39-0382-301987, E-mail: selim@unipv.it.

ЛИТЕРАТУРА

1. Drugs for Neglected Diseases initiative. Available at: http://www.dndi.org/. Accessed March 30, 2008.
2. Budke CM, 2006. Global socioeconomic impact of cystic echinococcosis. Emerg Infect Dis 12: 296–303.
3. Kish MA, 2001. Guide to development of practice guidelines. Clin Infect Dis 32: 851–854.
4. Gharbi HA, Hassine W, Brauner MW, Dupuch K, 1981. Ultrasound examination of the hydatic liver. Radiology 139: 459–463.
5. Caremani M, Benci A, Maestrini R, Accorsi A, Caremani D, Lapini L, 1997. Ultrasound imaging in cystic echinococcosis. Proposal of a new sonographic classification. Acta Trop 67: 91–105.
6. WHO Informal Working Group on Echinococcosis, 2003. International classification of ultrasound images in cystic echinococcosis for application in clinical and field epidemiological settings. Acta Trop 85: 253–261.
7. Wang Y, Zhang X, Bartholomot B, Liu B, Luo J, Li T, Wen X, Zheng H, Zhou H, Wen H, Davaadori N, Gambolt L, Mukhar T, al-Qaoud K, Abdel-Hafez S, Giraudoux P, Vuitton DA, Fraser A, Rogan MT, Craig PS, 2003. Classification, follow-up and recurrence of hepatic cystic echinococcosis using ultrasound images. Trans R Soc Trop Med Hyg 97: 203–211.
8. Hosch W, Stojkovic M, Janisch T, Kauffmann GW, Junghanss T, 2007. The role of calcification for staging cystic echinococcosis (CE). Eur Radiol 17: 2538–2545.
9. Taylor BR, Langer B, 1997. Current surgical management of hepatic cyst disease. Adv Surg 31: 127–148. 10. Daradkeh S, El-Muhtaseb H, Farah G, Sroujieh AS, Abu- Khalaf M, 2007. Predictors of morbidity and mortality in the surgical management of hydatid cyst of the liver. Langenbecks Arch Surg 392: 35–39.
10. Demirci S, Eraslan S, Anadol E, Bozatli L, 1989. Comparison of the results of different surgical techniques in the management of hydatid cysts of the liver. World J Surg 13: 88–90.
11. Dogan R, Yuksel M, Cetin G, Suzer K, Alp M, Kaya S, Unlu M, Moldibi B, 1989. Surgical treatment of hydatid cysts of the lung: report on 1055 patients. Thorax 44: 192–199.
12. Ramos G, Orduna A, Garcia-Yuste M, 2001. Hydatid cyst of the lung: diagnosis and treatment. World J Surg 25: 46–57.
13. Isitmangil T, Sebit S, Tunc H, Gorur R, Erdik O, Kunter E, Toker A, Balkanli K, Ozturk OY, 2002. Clinical experience of surgical therapy in 207 patients with thoracic hydatidosis over a 12-year-period. Swiss Med Wkly 132: 548–552.
14. Little JM, Hollands MJ, Ekberg H, 1988. Recurrence of hydatid disease. World J Surg 12: 700–704.
15. Mawhorter S, Temeck B, Chang R, Pass H, Nash T, 1997. Nonsurgical therapy for pulmonary hydatid cyst disease. Chest 112: 1432–1436.
16. Qian ZX, 1988. Thoracic hydatid cysts: a report of 842 cases treated over a thirty- year period. Ann Thorac Surg 46: 342– 346.
17. Thameur H, Chenik S, Abdelmoulah S, Bey M, Hachicha S, Chemingui M, Mestiri T, Chaouch H, 2000. Thoracic hydatidosis. A review of 1619 cases. Rev Pneumol Clin 56: 7–15.
18. Menezes da Silva A, 2003. Hydatid cyst of the liver-criteria for the selection of appropriate treatment. Acta Trop 85: 237–242.
19. Keramidas D, Mavridis G, Soutis M, Passalidis A, 2004. Medical treatment of pulmonary hydatidosis: complications and surgical management. Pediatr Surg Int 19: 774–776.
20. Vaquerizo A, Sola JL, Bondia A, Opla JM, Madariaga MJ, 1994. Intraoperative hydatid anaphylactic shock. Rev Esp Anestesiol Reanim 41: 113–116.
21. Manterola C, Fernandez O, Munoz S, Vial M, Losada H, Carrasco R, Bello N, Barroso M, 2002. Laparoscopic pericystectomy for liver hydatid cysts. Surg Endosc 16: 521–524.
22. Belghiti J, Benhamou JP, Houry S, Grenier P, Huguier M, Fekete F, 1986. Caustic sclerosing cholangitis. A complication of the surgical treatment of hydatid disease of the liver. Arch Surg 121: 1162–1165.
23. Castellano G, Moreno-Sanchez D, Gutierrez J, Moreno- Gonzalez E, Colina F, Solis-Herruzo JA, 1994. Caustic sclerosing cholangitis. Report of four cases and a cumulative review of the literature. Hepatogastroenterology 41: 458–470.
24. Atmatzidis KS, Pavlidis TE, Papaziogas BT, Mirelis C, Papaziogas TB, 2005. Recurrence and long-term outcome after open cystectomy with omentoplasty for hepatic hydatid disease in an endemic area. Acta Chir Belg 105: 198–202.
25. Dervisoglu A, Polat C, Hokelek M, Yetim I, Ozkutuk Y, Buyukkarabacak Y, Erzurumlu K, 2005. Videolaparoscopic treatment of hepatic hydatid cyst. Hepatogastroenterology 52: 1526– 1528.
26. Yagci G, Ustunsoz B, Kaymakcioglu N, Bozlar U, Gorgulu S, Simsek A, Akdeniz A, Cetiner S, Tufan T, 2005. Results of surgical, laparoscopic, and percutaneous treatment for hydatid disease of the liver: 10 years experience with 355 patients. World J Surg 29: 1670–1679.
27. Dervenis C, Delis S, Avgerinos C, Madariaga J, Milicevic M, 2005. Changing concepts in the management of liver hydatid disease. J Gastrointest Surg 9: 869–877.
28. Sayek I, Onat D, 2001. Diagnosis and treatment of uncomplicated hydatid cyst of the liver. World J Surg 25: 21–27.
29. Demirleau JC, 1974. Treatment of hydatid cysts of the liver. Med Chir Dig 3: 1–3.
30. Morris DL, 1987. Pre-operative albendazole therapy for hydatid cyst. Br J Surg 74: 805–806.
31. Erzurumlu K, Hokelek M, Gonlusen L, Tas K, Amanvermez R, 2000. The effect of albendazole on the prevention of secondary hydatidosis. Hepatogastroenterology 47: 247–250.
32. Dhaliwal RS, Kalkat MS, 1997. One-stage surgical procedure for bilateral lung and liver hydatid cysts. Ann Thorac Surg 64: 338–341.
33. Langer JC, Rose DB, Keystone JS, Taylor BR, Langer B, 1984. Diagnosis and management of hydatid disease of the liver. A 15-year North American experience. Ann Surg 199: 412–417.
34. Little J, 1990. Hydatid disease of the liver. Hadfield J, Treasure T, eds. Current Surgical Practice. London: Hodder & Stoughton, 146–161.
35. Magistrelli P, Masetti R, Coppola R, Messia A, Nuzzo G, Picciocchi A, 1991. Surgical treatment of hydatid disease of the liver. A 20-year experience. Arch Surg 126: 518–522.
36. Settaf A, Bargach S, Aghzadi R, Lahlou MK, Oudghiri M, 1991. Treatment of cystobiliary fistula of hydatid cyst of the liver. Apropos of 33 cases. J Chir (Paris) 128: 133–138.
37. Sayek I, Yalin R, Sanac Y, 1980. Surgical treatment of hydatid disease of the liver. Arch Surg 115: 847–850.
38. Yalin R, Oguz M, Dulger M, 1989. Surgical treatment of hepatic hydatid cyst. Med Principles Pract 1: 154–159.
39. Salih OK, Topcuoglu MS, Celik SK, Ulus T, Tokcan A, 1998. Surgical treatment of hydatid cysts of the lung: analysis of 405 patients. Can J Surg 41: 131–135.
40. Alfieri S, Doglietto GB, Pacelli F, Costamagna G, Carriero C, Mutignani M, Liberatori M, Crucitti F, 1997. Radical surgery for liver hydatid disease: a study of 89 consecutive patients. Hepatogastroenterology 44: 496–500.
41. Mueller PR, Dawson SL, Ferrucci JT Jr, Nardi GL, 1985. Hepatic echinococcal cyst: successful percutaneous drainage. Radiology 155: 627–628.
42. Filice C, Pirola F, Brunetti E, Dughetti S, Strosselli M, Foglieni CS, 1990. A new therapeutic approach for hydatid liver cysts. Aspiration and alcohol injection under sonographic guidance. Gastroenterology 98: 1366–1368.
43. Gargouri M, Ben Amor N, Ben Chehida F, Hammou A, Gharbi HA, Ben Cheikh M, Kchouk H, Ayachi K, Golvan JY, 1990. Percutaneous treatment of hydatid cysts (Echinococcus granulosus). Cardiovasc Intervent Radiol 13: 169–173.
44. Salama H, Farid Abdel-Wahab M, Strickland GT, 1995. Diagnosis and treatment of hepatic hydatid cysts with the aid of echo- guided percutaneous cyst puncture. Clin Infect Dis 21: 1372–1376.
45. Ustunsoz B, Akhan O, Kamiloglu MA, Somuncu I, Ugurel MS, Cetiner S, 1999. Percutaneous treatment of hydatid cysts of the liver: long-term results. AJR Am J Roentgenol 172: 91–96.
46. Men S, Hekimoglu B, Yucesoy C, Arda IS, Baran I, 1999. Percutaneous treatment of hepatic hydatid cysts: an alternative to surgery. AJR Am J Roentgenol 172: 83–89.
47. Brunetti E, Troia G, Garlaschelli AL, Gulizia R, Filice C, 2004. Twenty years of percutaneous treatments for cystic echinococcosis: a preliminary assessment of their use and safety. Parasitologia 46: 367–370.
48. Nasseri Moghaddam S, Abrishami A, Malekzadeh R, 2006. Percutaneous needle aspiration, injection, and reaspiration with or without benzimidazole coverage for uncomplicated hepatic hydatid cysts. Cochrane Database Syst Rev 2: CD003623.
49. Khuroo MS, Dar MY, Yattoo GN, Zargar SA, Javaid G, Khan BA, Boda MI, 1993. Percutaneous drainage versus albendazole therapy in hepatic hydatidosis: a prospective, randomized study. Gastroenterology 104: 1452–1459.
50. Khuroo MS, Wani NA, Javid G, Khan BA, Yattoo GN, Shah AH, Jeelani SG, 1997. Percutaneous drainage compared with surgery for hepatic hydatid cysts. N Engl J Med 337: 881–887.
51. Akhan O, Ozmen MN, Dincer A, Sayek I, Gocmen A, 1996. Liver hydatid disease: long-term results of percutaneous treatment. Radiology 198: 259–264.
52. Goktay AY, Secil M, Gulcu A, Hosgor M, Karaca I, Olguner M, Akgur FM, Dicle O, 2005. Percutaneous treatment of hydatid liver cysts in children as a primary treatment: long-term results. J Vasc Interv Radiol 16: 831–839.
53. Giorgio A, Tarantino L, de Stefano G, Francica G, Mariniello N, Farella N, Perrotta A, Aloisio V, Esposito F, 2001. Hydatid liver cyst: an 11-year experience of treatment with percutaneous aspiration and ethanol injection. J Ultrasound Med 20: 729–738.
54. Smego RA Jr, Bhatti S, Khaliq AA, Beg MA, 2003. Percutaneous aspiration-injection-reaspiration drainage plus albendazole or mebendazole for hepatic cystic echinococcosis: a metaanalysis. Clin Infect Dis 37: 1073–1083.
55. Kabaalioglu A, Ceken K, Alimoglu E, Apaydin A, 2006. Percutaneous imaging-guided treatment of hydatid liver cysts: do long-term results make it a first choice? Eur J Radiol 59: 65–73. 57. Akhan O, Ozmen MN, 1999. Percutaneous treatment of liver hydatid cysts. Eur J Radiol 32: 76–85.
56. Yaghan R, Heis H, Bani-Hani K, Matalka I, Shatanawi N, Gharaibeh K, Bani-Hani A, 2004. Is fear of anaphylactic shock discouraging surgeons from more widely adopting percutaneous and laparoscopic techniques in the treatment of liver hydatid cyst? Am J Surg 187: 533–537.
57. El-On J, Ben-Noun L, Galitza Z, Ohana N, 2003. Case report: clinical and serological evaluation of echinococcosis of the spine. Trans R Soc Trop Med Hyg 97: 567–569.
58. Brunetti E, Filice C, 2001. Radiofrequency thermal ablation of echinococcal liver cysts. Lancet 358: 1464.
59. Bastid C, Ayela P, Sahel J, 2005. Percutaneous treatment of acomplex hydatid cyst of the liver under sonographic control. Report of the first case. Gastroenterol Clin Biol 29: 191–192.
60. Brunetti E, Gulizia R, Garlaschelli A, Filice C, 2004. Radiofrequency thermal ablation of echinococcal cysts of the liver: results at 12-month follow-up. Am J Trop Med Hyg 71: 182.
61. Akhan O, Dincer A, Gokoz A, Sayek I, Havlioglu S, Abbasoglu O, Eryilmaz M, Besim A, Baris I, 1993. Percutaneous treatment of abdominal hydatid cysts with hypertonic saline and alcohol. An experimental study in sheep. Invest Radiol 28: 121–127.
62. Saremi F, McNamara TO, 1995. Hydatid cysts of the liver: longterm results of percutaneous treatment using a cutting instrument. AJR Am J Roentgenol 165: 1163–1167.
63. Vuitton DA, Zhi Wang X, Li Feng S, Sheng Chen J, Shou Li Y, Li SF, Ke Tang Q, 2002. PAIR-derived US-guided techniques for the treatment of cystic echinococcosis: a Chinese experience (e-letter). Gut.
64. Haddad MC, Sammak BM, Al-Karawi M, 2000. Percutaneous treatment of heterogenous predominantly solid echopattern echinococcal cysts of the liver. Cardiovasc Intervent Radiol 23: 121–125.
65. Schipper HG, Lameris JS, van Delden OM, Rauws EA, Kager PA, 2002. Percutaneous evacuation (PEVAC) of multivesicular echinococcal cysts with or without cystobiliary fistulas which contain non-drainable material: first results of a modified PAIR method. Gut 50: 718–723.
66. Akhan O, Gumus B, Akinci D, Karcaaltincaba M, Ozmen M, 2007. Diagnosis and percutaneous treatment of soft-tissue hydatid cysts. Cardiovasc Intervent Radiol 30: 419–425.
67. Davis A, Dixon H, Pawlowski ZS, 1989. Multicentre clinical trials of benzimidazole-carbamates in human cystic echinococcosis (phase 2). Bull World Health Organ 67: 503–508.
68. Horton RJ, 1989. Chemotherapy of Echinococcus infection in man with albendazole. Trans R Soc Trop Med Hyg 83: 97–102.
69. Teggi A, Lastilla MG, De Rosa F, 1993. Therapy of human hydatid disease with mebendazole and albendazole. Antimicrob Agents Chemother 37: 1679–1684.
70. Horton RJ, 1997. Albendazole in treatment of human cystic
71. echinococcosis: 12 years of experience. Acta Trop 64: 79–93.
72. Nahmias J, Goldsmith R, Soibelman M, el-On J, 1994. Three- to 7-year follow-up after albendazole treatment of 68 patients with cystic echinococcosis (hydatid disease). Ann Trop Med Parasitol 88: 295–304.
73. Keshmiri M, Baharvahdat H, Fattahi SH, Davachi B, Dabiri RH, Baradaran H, Rajabzadeh F, 2001. Albendazole versus placebo in treatment of echinococcosis. Trans R Soc Trop Med Hyg 95: 190–194.
74. Gil-Grande LA, Rodriguez-Caabeiro F, Prieto JG, Sanchez- Ruano JJ, Brasa C, Aguilar L, Garcia-Hoz F, Casado N, Barcena R, Alvarez AI, Dal-Re R, 1993. Randomised controlled trial of efficacy of albendazole in intraabdominal hydatid disease. Lancet 342: 1269–1272.
75. Vutova K, Mechkov G, Vachkov P, Petkov R, Georgiev P, Handjiev S, Ivanov A, Todorov T, 1999. Effect of mebendazole on human cystic echinococcosis: the role of dosage and treatment duration. Ann Trop Med Parasitol 93: 357–365.
76. Chai J, Menghebat, Jiao W, Sun D, Liang B, Shi J, Fu C, Li X, Mao Y, Wang X, Dolikun, Guliber, Wang Y, Gao F, Xiao S, 2002. Clinical efficacy of albendazole emulsion in treatment of 212 cases of liver cystic hydatidosis. Chin Med J (Engl) 115: 1809–1813.
77. Radulescu S, Angelescu N, Horvat T, Lazar L, Cretu C, Popa L, Filiu P, Ene V, Burcos T, Ifrim S, Popa G, 1997. Clinical study of the efficacy of albendazole treatment in human hydatidosis. Chirurgia (Bucur) 92: 331–335.
78. Chai JJ, Monhebat, Sulitan Y, Jing Q, Chang Q, Zhang HL, 2003. Dynamic observation on ultrasonographic image during chemotherapy of hepatic cystic echinococcosis and a proposal for ultrasonic classification. Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi 21: 134–139.
79. Franchi C, Di Vico B, Teggi A, 1999. Long-term evaluation of patients with hydatidosis treated with benzimidazole carbamates. Clin Infect Dis 29: 304–309.
80. Shcherbakov AM, Panteleeva E, Firsova RA, 1993. The efficacy of the mebendazole treatment of patients with hydatid disease. Med Parazitol (Mosk) 4: 15–17.
81. Chai J, Menghebat, Wei J, Deyu S, Bin L, Jincao S, Chen F, Xiong L, Yiding M, Xiuling W, et al., 2004. Observations on clinical efficacy of albendazole emulsion in 264 cases of hepatic cystic echinococcosis. Parasitol Int 53: 3–10.
82. Todorov T, Vutova K, Mechkov G, Georgiev P, Petkov D, Tonchev Z, Nedelkov G, 1992. Chemotherapy of human cystic echinococcosis: comparative efficacy of mebendazole and albendazole. Ann Trop Med Parasitol 86: 59–66.
83. el-Mufti M, Kamag A, Ibrahim H, Taktuk S, Swaisi I, Zaidan A, Sameen A, Shimbish F, Bouzghaiba W, Haasi S, Unaizi A, 1993. Albendazole therapy of hydatid disease: 2-year follow-up of 40 cases. Ann Trop Med Parasitol 87: 241–246.
84. Teggi A, Lastilla MG, De Rosa F, 1993. Therapy of human hydatid disease with mebendazole and albendazole. Antimicrob Agents Chemother 37: 1679–1684.
85. Messaritakis J, Psychou P, Nicolaidou P, Karpathios T, Syriopoulou B, Fretzayas A, Krikos F, Matsaniotis N, 1991. High mebendazole doses in pulmonary and hepatic hydatid disease. Arch Dis Child 66: 532–533.
86. Todorov T, Vutova K, Mechkov G, Petkov D, Nedelkov G, Tonchev Z, 1990. Evaluation of response to chemotherapy of human cystic echinococcosis. Br J Radiol 63: 523–531.
87. Todorov T, Mechkov G, Vutova K, Georgiev P, Lazarova I, Tonchev Z, Nedelkov G, 1992. Factors influencing the response to chemotherapy in human cystic echinococcosis. Bull World Health Organ 70: 347–358.
88. Teggi A, Capozzi A, De Rosa F, 1989. Treatment of Echinococcus granulosus hydatid disease with mebendazole. J Chemother 1: 310–317.
89. Gil-Grande LA, Boixeda D, Garcia-Hoz F, Barcena R, Lledo A, Suarez E, Pascasio JM, Moreira V, 1983. Treatment of liver hydatid disease with mebendazole: a prospective study of thirteen cases. Am J Gastroenterol 78: 584–588.
90. Gocmen A, Toppare MF, Kiper N, 1993. Treatment of hydatid disease in childhood with mebendazole. Eur Respir J 6: 253– 257.
91. Sciarrino E, Virdone R, Lo Iacono O, Fusco G, Ricca T, Cottone M, Maringhini A, Della Monica A, 1991. Ultrasound changes in abdominal echinococcosis treated with albendazole. J Clin Ultrasound 19: 143–148.
92. De Rosa F, Lastilla MG, Franchi C, Teggi A, 1996. Advances of medical treatment of human hydatidosis. Recenti Prog Med 87: 346–352.
93. Wen H, Zou PF, Yang WG, Lu J, Wang YH, Zhang JH, New RR, Craig PS, 1994. Albendazole chemotherapy for human cystic and alveolar echinococcosis in north-western China. Trans R Soc Trop Med Hyg 88: 340–343.
94. Keshmiri M, Baharvahdat H, Fattahi SH, Davachi B, Dabiri RH, Baradaran H, Ghiasi T, Rajabimashhadi MT, Rajabzadeh F, 1999. A placebo controlled study of albendazole in the treatment of pulmonary echinococcosis. Eur Respir J 14: 503–507.
95. Redondo PA, Alvarez AI, Garcia JL, Larrode OM, Merino G, Prieto JG, 1999. Presystemic metabolism of albendazole: experimental evidence of an efflux process of albendazole sulfoxide to intestinal lumen. Drug Metab Dispos 27: 736–740.
96. Lange H, Eggers R, Bircher J, 1988. Increased systemic availability of albendazole when taken with a fatty meal. Eur J Clin Pharmacol 34: 315–317.
97. Wen H, New RR, Muhmut M, Wang JH, Wang YH, Zhang JH, Shao YM, Craig PS, 1996. Pharmacology and efficacy of liposome liposome- entrapped albendazole in experimental secondary alveolar echinococcosis and effect of co- administration with cimetidine. Parasitology 113: 111–121.
98. Mingjie W, Shuhua X, Junjie C, Bin L, Cheng F, Weixia S, Hotez P, 2002. Albendazole-soybean oil emulsion for the treatment of human cystic echinococcosis: evaluation of bioavailability and bioequivalence. Acta Trop 83: 177–181.
99. Nagy J, Schipper HG, Koopmans RP, Butter JJ, Van Boxtel CJ, Kager PA, 2002. Effect of grapefruit juice or cimetidine coadministration on albendazole bioavailability. Am J Trop Med Hyg 66: 260–263.
100. Homeida M, Leahy W, Copeland S, Ali MM, Harron DW, 1994. Pharmacokinetic interaction between praziquantel and albendazole in Sudanese men. Ann Trop Med Parasitol 88: 551– 559.
101. Horton J, 2000. Albendazole: a review of anthelmintic efficacy and safety in humans. Parasitology 121 (Suppl): S113–S132. 103. Morris DL, Smith PG, 1987. Albendazole in hydatid disease– hepatocellular toxicity. Trans R Soc Trop Med Hyg 81: 343– 344.
102. Del Brutto OH, 2005. Neurocysticercosis. Semin Neurol 25: 243– 251.
103. Teggi ALM, Grossi G, Franchi C, De Rosa F, 1995. Increase in serum glutamic-oxaloacetic and glutamic-pyruvic transaminases in patients with hydatid cysts treated with mebendazole and albendazole. Mediter J Inf Parasit Dis 10: 85–90.
104. Teggi A, Giattino M, Franchi C, Lastilla M, 1997. A hypothesis on the significance of an increase in serum transaminases in patients with hydatidosis treated with benzimidazole carbamates. Recenti Prog Med 88: 452–458.
105. Opatrny L, Prichard R, Snell L, Maclean JD, 2005. Death related to albendazole-induced pancytopenia: case report and review. Am J Trop Med Hyg 72: 291–294.
106. Bradley M, Horton J, 2001. Assessing the risk of benzimidazole therapy during pregnancy. Trans R Soc Trop Med Hyg 95: 72–73.
107. Romig T, Zeyhle E, Macpherson CN, Rees PH, Were JB, 1986. Cyst growth and spontaneous cure in hydatid disease. Lancet 1: 861.
108. Frider B, Larrieu E, Odriozola M, 1999. Long-term outcome of asymptomatic liver hydatidosis. J Hepatol 30: 228–231.
109. Brunetti E, Troìa G, Gulizia R, Garlaschelli AL, Filice C, 2005. “Watch and Wait” as an alternative “treatment” for active and transitional echinococcal cysts. Single-center experience. Am J Trop Med Hyg 73: 29.
110. Hosch W, Junghanss T, Stojkovic M, Brunetti E, Heye T, Kauffman GW, Hull WE, 2008. Metabolic viability assessment of cystic echinococcosis using high-field 1H magnetic resonance spectroscopy of cyst contents. NMR Biomed Apr 3 [Epub ahead of print].
111. Hosch W, Stojkovic M, Janisch T, Heye T, Werner J, Friess H, Kauffmann GW, Junghanss T, 2008. MR imaging for diagnosing cysto-biliary fistulas in cystic echinococcosis. Eur J Radiol 66: 262–267.
112. WHO Informal Working Group on Echinococcosis, 1996. Guidelines for treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Bull World Health Organ 74: 231–242.
113. Ostanello F, Piccolomini LL, Martinello F, Vizioli M, Battelli G, 1997. Echinococcosis/hydatidosis in Emilia-Romagna: a study of hospital admissions in the period of 1989–1993. Epidemiol Prev 21: 41–47.